高级别子宫内膜间质肉瘤的异质性：融合型、非融合型及相关未分化子宫肉瘤

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：High-grade endometrial stromal sarcoma heterogeneity: Fusion-driven, fusion-negative, and related undifferentiated uterine sarcomas

　　

我们饶有兴趣地阅读了Hartwich等人的一项研究，该研究对80例子宫内膜间质肉瘤进行了WGS/WES/RNA-seq整合分析，发现RAD54B基因扩增是一种具有潜在致癌作用的驱动因子，与更差的生存率相关（1）。他们还描述了高级别子宫内膜间质肉瘤中的复杂染色体变异，以及可在融合检测中评估的亚组中的RNA-seq融合特征。他们的研究结果令人印象深刻，为可能成为治疗靶点的变异提供了重要见解，包括MSI改变和POLE突变病例。根据目前的认知，高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫肉瘤都是临床侵袭性强的子宫间质肿瘤，且治疗选择有限。这类肿瘤在诊断上颇具挑战性，因为相似的高级别形态可能由不同的分子变异引起。在过去的十年中，反复出现的基因融合定义了多种高级别子宫内膜间质肉瘤类型，包括YWHAE重排、BCOR改变（如ZC3H7B::BCOR、BCOR内部串联重复）、BCORL1重排，以及最近发现的KDM2B重排（2–5）。这些由融合驱动的肿瘤具有特征性的分子特征，二次突变负荷相对较低（6）。而那些没有反复出现融合的高级别子宫内膜间质肉瘤则往往表现为以突变驱动的分子特征，其变异多集中在TP53、RB1、PTEN、ATRX、PI3K通路基因上，这部分特征与未分化子宫肉瘤有部分重叠，而且这类肿瘤的临床表现可能与由融合驱动的高级别子宫内膜间质肉瘤有所不同（图1）（6）。最近发表的一项针对262例子宫内膜间质肉瘤的无监督RNA-Seq聚类分析进一步支持了高级别子宫内膜间质肉瘤中的这些生物学差异，其中由融合驱动的病例形成了一个独特的表达组，而无融合的单形性高级别子宫内膜间质肉瘤则在转录层面与多形性未分化子宫肉瘤有较大重叠，此外还会根据免疫活性形成不同的聚类，这对其生存率有影响（7）。

图1.

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该点图展示了子宫内膜间质肉瘤中存在DNA水平异常（突变和拷贝数变异）的基因的种类及频率，数据来源于Dundr等人的补充资料（6）。气泡直径表示各组中发生变异的病例比例。LG-ESS指低级别子宫内膜间质肉瘤；HG-ESS指高级别子宫内膜间质肉瘤；UUS指未分化子宫肉瘤。图中仅显示在至少五个样本中发生变异的基因。

Hartwich等人在他们的研究中明确了低级别与高级别子宫内膜间质肉瘤之间的几项基因组差异，这些信息极具参考价值。不过，我们很想知道他们在研究中是否根据融合状态对高级别子宫内膜间质肉瘤中的关键突变特征进行了分类分析。现有数据表明，无融合的高级别子宫内膜间质肉瘤与未分化子宫肉瘤的预后意义相似，因而不同于由融合驱动的高级别子宫内膜间质肉瘤。这样的分类有助于更好地理解他们的研究结论。此外，研究人员还发现了部分高级别子宫内膜间质肉瘤/未分化子宫肉瘤病例存在POLE突变或错配修复功能改变，这表明这类病例可能对免疫疗法有反应。这一发现具有重要的临床意义，因为确实存在对免疫疗法有反应的过度突变或超高度突变病例。不过，考虑到之前的研究结果，这一发现在该研究组中显得有些出乎意料。在我们之前对379例子宫肉瘤的研究中，未分化癌（通常为MSI改变或POLE突变型）是高级别子宫内膜间质肉瘤/未分化子宫肉瘤的常见类似类型，占比为7.6%（379例中的29例），这一比例与Hartwich研究报告中提到的MSI/POLE突变病例比例相近（6）。因此，了解该研究组中MSI/POLE突变病例的形态学特征及免疫组织化学检测结果将非常有意义。

最后，我们要祝贺作者们建立了一个罕见且具有临床重要意义的子宫内膜间质肉瘤研究组。我们认为，对高级别疾病进行基于融合特征的分析，以及对POLE/MMR改变导致的过度突变病例进行更详细的特征描述，将有助于提高研究结果的解读准确性，进而推动这些发现应用于常规诊断中。