儿童头颈部横纹肌肉瘤长期生存者中多个眼部危险器官辐射剂量-毒性关系的研究

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Exploration of the radiation dose-toxicity relationship for multiple ophthalmological organs at risk for pediatric patients assessed in long-term head and neck rhabdomyosarcoma survivors

　　

摘要：眼科不良事件（ophthalmological adverse events, OAE）在儿童头颈部横纹肌肉瘤（head and neck rhabdomyosarcoma, HNRMS）局部治疗后较为常见。研究人员旨在探讨眼部危险器官（organs at risk, OAR）所受辐射剂量与各临床OAE之间的关联。方法：对随访≥2年的原发性儿童HNRMS生存者开展国际横断面队列研究，系统性评估OAE临床资料。纳入生存者接受光子外照射放疗（external beam radiation therapy with photons, XRT）、质子束治疗（proton beam therapy, PBT）或近距离放疗（brachytherapy, BT，均联合AMORE术式），部分XRT/PBT联合手术。从原始放疗计划采集剂量学数据，在三维计划CT上勾画OAR，将物理剂量换算为2 Gy分次等效剂量（equivalent dose in 2 Gy fractions, GyEQD2）。结果：共评估38例生存者74只眼，中位随访9年。眼眶（orbit）平均剂量（mean dose, Dmean）＞40 GyEQD2、泪腺（lacrimal gland）Dmean＞10 GyEQD2、晶状体（lens）Dmean＞6 GyEQD2时，随访中出现眼球移位（globe displacement）、干眼（dry eyes）或白内障（cataract，任意级别）的概率＞20%；视网膜病变（retinopathy）和放射性视神经病变（radiation-induced optic neuropathy, RION）仅在视网膜最大剂量（maximum dose to 0.01 cm3, Dmax）＞40 GyEQD2、视神经Dmax＞53 GyEQD2时发生。结论：本研究首次基于长期生存者临床评估的OAE，描述了儿童多眼部OAR特异性剂量-毒性关系，可帮助量化并告知医师及患者预期临床毒性概率，为未来降低OAE发生提供指导。

论文解读：《Exploration of the radiation dose-toxicity relationship for multiple ophthalmological organs at risk for pediatric patients assessed in long-term head and neck rhabdomyosarcoma survivors》，发表于Clinical and Translational Radiation Oncology

研究背景与立题依据

头颈部横纹肌肉瘤（head and neck rhabdomyosarcoma, HNRMS）长期生存者常出现晚期眼科不良事件（ophthalmological adverse events, OAE），既往报道任意级别OAE发生率达74%。辐射暴露是最重要的危险因素之一，虽成人已有眼部危险器官（organs at risk, OAR）剂量耐受阈值共识，但儿童正常组织放射敏感性不同于成人，目前仅晶状体部分剂量-白内障关系见于少数儿童研究，泪腺、眼眶、视网膜及视神经等OAR的剂量-毒性关系在儿童人群缺乏系统描述。明确儿童特异性OAR剂量-毒性关系有助于放疗计划优化、预期毒性告知及远期随访安排，因此研究人员开展了此项研究。

研究对象与方法概要

研究人员纳入三家国际中心1993–2017年初诊年龄0–18岁、治疗后无复发或继发恶性肿瘤且随访≥2年的HNRMS生存者，要求原始三维放疗计划CT可用。OAE由多学科团队按CTCAE v4.0分级，仅纳入推测由OAR受照引起的OAE。由一名研究者按共识指南分别勾画双眼晶状体、泪腺、视神经、视交叉、视网膜、眼眶（骨性锥形含软组织）及鼻泪管（nasolacrimal duct），经另一研究者及头颈放射科医师核对。从原计划导出各OAR的D_max（0.01 cm³最大剂量）、D_min（99%体积最低剂量）及D_mean，将XRT、PBT（RBE=1.1）及近距离放疗（brachytherapy, BT；RBE=1.0）物理剂量按α/β比（晶状体1 Gy，视神经/视交叉/眼眶2 Gy，泪腺/视网膜/鼻泪管3 Gy）换算为2 Gy分次等效剂量（equivalent dose in 2 Gy fractions, GyEQD₂）。采用组内相关系数检验双眼独立性，以Mann?Whitney U检验比较有无OAE者剂量中位数差异，Spearman相关筛选最佳剂量参数后构建单因素logistic回归剂量-概率曲线，ROC评估拟合度（AUC≥0.8为良好）。

研究结果

Case selection（病例筛选）

37例生存者（74只眼）纳入分析，81%确诊年龄＜10岁，中位随访9年（范围2–27年）；治疗方式为XRT 27%、PBT 30%、BT（AMORE策略）43%。双眼间无聚类效应（ICC＜0.5），按独立观察分析。OAE分布：眼球移位8只眼、干眼18只眼、具鼻泪管梗阻证据之泪溢3只眼、白内障16只眼、视网膜病变2只眼、放射性视神经病变（radiation-induced optic neuropathy, RION）2只眼。

Selection of dosimetric parameters（剂量学参数选择）

各OAR的D_max、D_mean、D_min与对应OAE相关性均为弱至中度（0.1–0.6），各参数相关强度无显著差异，按临床惯例选用D_mean分析眼球移位（眼眶）、干眼（泪腺）、泪溢（鼻泪管）及白内障（晶状体），选用D_max分析视网膜病变（视网膜）及RION（视神经）。

Dose-toxicity relationships（剂量-毒性关系）

眼球移位、干眼及白内障的剂量-毒性概率曲线显示毒性概率随对应OAR D_mean升高渐增，无明确阈剂量；眼眶D_mean≈40 GyEQD₂、泪腺D_mean≈10 GyEQD₂、晶状体D_mean≈6 GyEQD₂时对应＞20%的任意级别毒性概率。ROC的AUC分别为眼球移位0.80（95% CI 0.69–0.91）、干眼0.77（0.65–0.90）、白内障0.87（0.77–0.97）。视网膜病变仅见于视网膜D_max＞40 GyEQD₂者（2/22例），RION仅见于视神经D_max＞53 GyEQD₂者（2/13例），D_max＜上述值时未发生相应并发症。

Evaluation of details（细节评估）

高级别干眼（≥2级）均出现在泪腺D_mean＞14 GyEQD₂后；≥3级白内障中91%晶状体D_mean＞10 GyEQD₂，45%＞20 GyEQD₂。两例视网膜病变视网膜D_max分别为78和41 GyEQD₂，D_mean为23和39 GyEQD₂；两例RION视神经D_max分别为53和59 GyEQD₂，D_mean为48和57 GyEQD₂。

讨论与结论翻译

讨论指出本研究首次提供了基于HNRMS长期生存者临床评估OAE的儿童多眼部OAR剂量-毒性概率详细描述；晶状体、泪腺及眼眶毒性概率随剂量渐增、无明确阈剂量，任何剂量降低均可能降低毒性发生概率；建议为限制＞20%毒性概率，约束晶状体D_mean＜6 GyEQD₂、泪腺D_mean＜10 GyEQD₂、眼眶D_mean＜40 GyEQD₂，且视网膜D_max＜40 GyEQD₂及视神经D_max＜50 GyEQD₂时未见视网膜病变或RION。局限性包括各OAE例数少致统计效能有限、未做多变量分析及体积参数分析、43%含手术因素可能影响眼球移位与干眼判定。

结论：研究人员基于长期HNRMS生存者临床评估之OAE，详细描述了眼眶、泪腺、晶状体、视网膜及视神经之儿童剂量-毒性概率，该数据可用于告知医师、患者及家属预期远期毒性、必要监测及随访照护；结果需在更大队列中验证，届时可用于量化不同治疗技术间预期临床毒性差异以辅助个体化放疗计划制定。