PRO-GLIO试验中的放疗质量保证：来自斯堪的纳维亚两国十二家机构专家间模拟运行比较的结果

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Radiotherapy quality assurance in the PRO-GLIO trial: results from a dummy run comparing experts across twelve institutions in two Scandinavian countries

　　

背景：靶区体积及感兴趣器官（organ of interest, OOI）勾画和IDH突变型胶质瘤（CNS WHO分级2级和3级）的治疗计划制定存在个体间差异。研究人员旨在评估该变异程度，并作为PRO-GLIO试验的质量保证（quality assurance, QA）措施以提高勾画认知度。方法：5名专家针对2例IDH突变型胶质瘤病例建立了靶区体积和OOI的共识勾画。随后，PRO-GLIO试验12个治疗中心的专家对靶区体积和OOI进行了勾画，同时采用深度学习分割（deep learning segmentation, DLS）生成相应结构。这些结构依据预设的定量和定性参数与共识勾画进行比较。11个中心基于共识勾画完成了质子和光子治疗计划。结果：临床靶区体积（clinical target volume, CTV）的Dice相似性系数（dice similarity coefficient, DSC）中位数在两例病例中均为0.92，而CTV的95th百分位Hausdorff距离（95th percentile Hausdorff distance, HD95）中位数分别为0.54 cm和0.65 cm。OOI的DSC和体积大小变异较大，例如视交叉（optic chiasm）的DSC中位数分别为0.47和0.64，海马（hippocampi）的DSC介于0.61至0.77之间。DLS衍生的DSC值在所有OOI中均处于人工勾画范围内。结论：研究中心之间的靶区体积勾画变异较小，尤其体现在CTV的DSC上。多种OOI的变异程度明显更高，这在采用新型更精确的放疗技术时构成潜在风险。值得关注的是，DLS实现的OOI分割处于专家人工勾画范围内，未来可作为OOI分割的合理替代方案。

研究背景与问题提出

放疗实施精度在近几十年来持续提升，使得准确的靶区体积及感兴趣器官（organ of interest, OOOI）勾画对于实现最佳治疗效果、避免对患者造成不必要损伤愈发关键。基于此，放疗临床试验中建议开展质量保证（quality assurance, QA），欧洲癌症治疗研究组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC）放疗组（Radiation Oncology Group, ROG）亦已启动放疗QA项目（QART）以确保研究环境下安全有效的治疗实施。模拟运行（dummy run, DR）程序可用于评估结构勾画、治疗计划制定及方案依从性，并使研究团队能够处理临床研究中的系统性误差。

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型胶质瘤的靶区勾画本身就具有挑战性，主要源于肿瘤的弥漫性浸润特征。挪威和瑞典负责IDH突变型胶质瘤CNS WHO 2级和3级放疗的全部12个治疗中心参与了正在进行的III期PRO-GLIO试验（NCT05190172）。该试验旨在探究质子束治疗（proton beam therapy, PBT）相较于光子治疗对此类患者的优势，患者按1:1随机分配接受质子或光子放疗。尽管挪威和瑞典两国体量较小且治疗实践较为相似，但靶区和OOI定义的观察者间变异仍然存在。多中心临床试验中的治疗计划变异对研究结果的内部效度和可推广性构成威胁。因此，研究人员希望通过DR程序调查12个研究中心间的变异情况，目的在于评估观察者间变异并确保方案依从性，从而实现研究实践的统一化并提升勾画和放疗计划质量。此外，深度学习分割（deep learning segmentation, DLS）作为一种有前景的策略，已显示出改善勾画一致性、减少放疗资源投入的潜力，故研究人员同时将基于DLS的勾画工具与各研究中心的勾画进行比较，以评估该工具的表现。

关键技术方法

本研究采用双病例模拟运行设计，病例1为强制完成，病例2为可选。来自挪威和瑞典共12个治疗中心参与PRO-GLIO试验，中心涵盖Oslo University Hospital（OUS）和Sahlgrenska University Hospital等机构。影像学资料包括剂量计划CT（病例1层厚2 mm，病例2层厚1 mm）以及配准的术前和术后MRI序列（液体衰减反转恢复序列FLAIR及钆增强T1WI）。5名专家（3名来自OUS、2名来自Sahlgrenska University Hospital）独立勾画后通过逐层讨论形成共识勾画作为参考标准。定量评估指标包括Dice相似性系数（DSC）和95th百分位Hausdorff距离（HD95），同时计算体积比值。治疗计划基于共识勾画制定，光子计划采用容积调强弧形治疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT），质子计划采用多野优化（multi polarity optimization, MFO）或单野优化（single-field optimization, SFO）。此外，将所有研究中心的勾画导入同一治疗计划（OUS制定的计划）中采用非再计划方法评估剂量学影响。DLS基于RayStation? version 2024 A SP1治疗计划系统生成。

研究结果

体积分析结果显示各研究中心勾画结构体积存在显著差异。病例2左侧泪腺的最大勾画体积是最小体积的16倍，双侧耳蜗、垂体及右侧泪腺在两例中最大体积均为最小体积的5倍。脑干体积变异最小，病例1体积范围为25.30–29.91 cm³，最大最小比值为1.2；病例2相应比值为1.3。DLS生成的体积除3/4耳蜗及病例2的垂体外，均小于共识体积。17/21（病例1）和19/21（病例2）的结构中，共识体积大于研究中心体积的中位数。

靶区体积分析结果显示，CTV的DSC中位数在两例中均为0.92；大体肿瘤体积（gross tumor volume, GTV）的DSC中位数病例1为0.85（范围0.47–0.97），病例2为0.86（范围0.39–0.91）。CTV的HD95中位数病例1为0.54 cm，病例2为0.65 cm；GTV的HD95中位数病例1为0.59 cm，病例2为0.52 cm。GTV体积病例1范围为23.99–75.30 cm³，病例2为26.80–123.90 cm³；CTV体积病例1范围为143.23–221.99 cm³，病例2为245.84–393.08 cm³。

感兴趣器官分析结果显示，脑干作为体积最大的OOI，DSC中位数在两例中均为0.92，一致性最高。病例1中左侧耳蜗DSC最低（中位数0.42），其次为视交叉（0.47）；病例2中右侧耳蜗DSC最低（中位数0.47），其次为左侧耳蜗（0.55）。室管膜周围区（periventricular zone, PVZ）在病例1中的DSC中位数为0.77（范围0.61–0.83）。除病例1的左侧耳蜗（0.33 cm）和视交叉（0.44 cm）外，所有强制OOI的HD95均低于0.30 cm；病例2中仅垂体（0.31 cm）超出该阈值。可选OOI中，下丘脑（hypothalamus）在两例中DSC最低。

深度学习分割结果显示，DLS的DSC在病例1的11个OOI中有6个、病例2的11个OOI中有7个等于或优于人工勾画的中位数。所有DLS结构的DSC均在人工勾画范围内。HD95方面，DLS在病例1的5个OOI和病例2的6个OOI中等于或优于人工中位数。

问卷调查显示，病例1中7个中心采用10 mm的GTV-CTV外扩（方案建议2级肿瘤采用该数值），2个中心采用12 mm，1个中心采用15 mm；病例2所有勾画者均采用15 mm外扩（方案建议3级肿瘤采用该数值）。所有勾画者均根据解剖屏障调整靶区体积。

治疗计划评估结果显示，所有4个计划中CTV的均匀性指数中位数为0.03–0.05（最优值0），放射治疗肿瘤协作组（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）适形指数中位数为1.27–1.39，判定为可接受。所有光子计划均采用VMAT技术。病例1的质子计划中5个中心采用MFO，4个中心采用SFO；病例2中5个中心采用MFO，2个中心采用SFO。

OOI剂量约束在两例中基本满足，但存在以下例外：病例1中2/3的质子和光子计划垂体接受≥20 Gy（相对生物学效应，relative biological effect, RBE）；病例2中5/9的光子计划和5/7的质子计划垂体剂量超标。病例1因靶区解剖位置，所有计划左侧海马剂量均较高。病例2中无光子计划能满足右侧海马<7.3 Gy(RBE)至D40%的约束，仅1个计划左侧海马达标；对应质子计划中2个计划右侧海马≥7.3 Gy(RBE)至D40%，1个计划左侧海马超标。此外，病例2所有光子计划和质子计划的两侧下丘脑平均剂量均>45 Gy(RBE)。

将不同中心勾画导入同一计划评估显示，多数OOI剂量变异小且在约束范围内。串行器官（脑干和视器）除病例1光子计划中1个中心的视交叉外均满足约束。病例2中脑-CTV（Brain-CTV）平均剂量在VMAT和PBT计划中分别相差6.2和12.0 Gy(RBE)；病例1中Brain-CTV变异较小（最大分别1.7和2.3 Gy(RBE)）。CTV方面，3个计划中仅1个CTV未达处方剂量，第4个计划中4/10的CTV覆盖不佳，其中2个CTV的D99%为51.0和51.2 Gy(RBE)略低于处方剂量>51.3 Gy(RBE)至D99%，另2个CTV的D99%为46.5和46.6 Gy(RBE)，还有3个病例的CTV剂量更低。

讨论与结论

研究人员指出，本DR程序中CTV的勾画一致性良好，两例DSC中位数均达0.92，这对于IDH突变型胶质瘤的主要靶区而言是令人鼓舞的结果。尽管HD95存在一定变异，但整体可接受。大多数OOI的体积、中位DSC和中位HD95均存在变异，部分结构变异显著。虽然非标准OOI的勾画变异可以理解，但视交叉等常规勾画OOI的较大变异更令人担忧。

研究强调，干预性临床试验的结果高度依赖各流程质量，包括可能的观察者间变异。影响因素包括勾画者经验和可用影像模态等。本研究中参与勾画的是来自挪威和瑞典12个机构最有经验的放疗（神经）肿瘤学家，具有相同的患者和影像信息。研究发现小体积OOI的DSC变异大于大体积OOI，与既往文献一致。PVZ因在IDH突变型胶质瘤质子治疗后报道有更高的放射性对比增强（radiation induced contrast enhancement, RICE）发生率而被后期添加为强制OOI，其DSC为0.77，但逐层评估显示更大差异，因此后续组织了PRO-GLIO试验工作坊以改善一致性。

研究人员观察到CTV优于GTV的DSC表现，这可能与DSC定义有利于大体积有关，而HD95的使用平衡了这一点并揭示了一些变异。弥漫性胶质瘤靶区勾画本身具有复杂性，尤其考虑到显微镜下肿瘤浸润使勾画依赖主观判断。勾画体积变异方面，GTV和CTV分别波动3.1–4.6倍和1.5–1.6倍，该变异略大于Weltens等报道的数据，但小于Boer等在组织共识会议前的发现。OOI的体积变异大于靶区体积，这种变异可能影响治疗效果和毒性。值得注意的是，几乎所有共识勾画均大于研究中心的中位体积，且专家组独立勾画前的体积差异也证实了共识勾画并非"金标准"，而仅为参考。

DLS生成的结构处于人工勾画范围内，与既往报道相似。DLS的潜力极具吸引力，可节省资源并引入一致性；但在人工勾画变异较大的情况下，仅处于人工范围内并不足以使DLS表现突出。需强调的是，本研究仅应用了一种DLS模型且仅针对有限数量的OOI，靶区体积的DLS尚未涉及。多项研究正在探索DLS靶区勾画的潜力，但在临床实施前仍需进一步验证。

所有放疗计划的适形性和均匀性指数均令人满意，OOI剂量仅存在轻微变异，这令人鼓舞，也说明靶区和OOI勾画仍是最具改进潜力的环节。采用共识勾画进行计划研究以排除观察者间变异是评估计划变异的优势，但也限制了评估勾画变异对放疗计划影响的能力。尽管如此，导入不同中心勾画至同一计划的评估显示多数OOI在剂量约束内，更令人担忧的是7种情景下出现CTV欠量，其中4种在病例2的PBT计划中。

所有研究中心经DR程序后均获批纳入患者。尽管基于观察到的勾画变异这一结论存在争议，但这反映了真实世界情况的接受度。研究人员认为该DR程序强调了放疗试验中QA的关键作用，促进了精确勾画的关注和讨论。理想情况下，DR程序应在反馈和讨论后于相同两例病例上重复进行。

研究局限性包括：DSC基于分析结构体积存在固有限制（已通过HD95平衡）；仅纳入两例病例且仅一例强制完成；共识勾画非"金标准"仅为比较基准；勾画者数量不多但代表了挪威和瑞典所有12个相关治疗机构的专家。

研究结论指出：研究中心间靶区体积的勾画变异较小，尤其体现在CTV的DSC上。多种OOI的变异程度明显更高，在采用新型更精确放疗技术时构成潜在风险。值得关注的是，DLS实现的OOI分割处于专家人工勾画范围内，未来可作为OOI分割的合理替代方案。