《PLOS Digital Health》：Digital measurement of ocular microtremor in Parkinson’s Disease: Analytical and clinical validation
编辑推荐：
摘要：眼部微震颤（ocular microtremor, OMT）是一种与脑干活动相关的非自主性注视性眼球运动。在健康成年人中，OMT被认为具有70-90 Hz的平均频率范围。既往研究表明，OMT在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）等神
摘要：眼部微震颤（ocular microtremor, OMT）是一种与脑干活动相关的非自主性注视性眼球运动。在健康成年人中，OMT被认为具有70-90 Hz的平均频率范围。既往研究表明，OMT在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）等神经系统疾病中可能降低。历史上，OMT是在专业实验室中使用耗时且昂贵的方案进行有创测量的。目前的发展使得能够使用手持技术（即iTremor ONE）快速、无创地测量OMT。这项初步研究旨在检验通过iTremor ONE对帕金森病患者（people with Parkinson's Disease, PwPD）进行OMT测量的分析验证与临床验证。33名PwPD和31名年龄匹配的健康对照参与了本研究。对于分析验证，22名PwPD完成了OMT测量的重测信度评估，使用组内相关系数（interclass correlation coefficients, ICC）进行评估。对于临床验证，将PwPD（n=33）的OMT频率与对照组进行比较。研究人员探讨了与人口统计学和临床量表的相关性。此外，24名PwPD在停用抗帕金森病（多巴胺能）药物12小时后（“OFF”状态）和服用药物后（“ON”状态）接受了测试，以比较OMT对已知干预措施的反应。iTremor ONE在测量PwPD的OMT频率方面表现出极好的重测信度（ICC > 0.9）。与对照组（69.44 ± 6.47 Hz）相比，PwPD的平均OMT频率（63.78 ± 4.82 Hz）显著较低（p < 0.001），具有良好的区分能力（AUC 0.75-0.77）。OMT频率在两组中均与年龄相关，并与PwPD的特定运动特征（言语、面部表情、步态）相关。在“OFF”和“ON”多巴胺能药物状态下，OMT频率未观察到显著差异。这是第一项证明无创手持设备能够可靠测量PwPD的OMT并呈现OMT分析验证和临床验证证据的研究。OMT频率可为诊断或筛查提供支持性测量。需要进一步研究以了解PwPD中OMT的神经机制及其在临床实践中可能发挥的作用。
论文解读文章
**研究背景**
眼球运动长期以来被视为窥探大脑的窗口，能够提供关于神经活动和眼部健康的重要信息。眼球运动的检查是神经学评估中的关键工具，因为眼球运动可归因于特定脑区及其功能。自主性和非自主性眼球运动均已被确定为神经损伤和疾病中的潜在生物标志物，可能提供预测和追踪疾病的新方法。然而，当前收集眼球运动数据的方法主要依赖于高度主观的技术，且通常需要冗长的方案和有创操作。因此，亟需一种快速、可靠且无创的客观测量工具来评估眼球运动，包括非自主性注视性眼球运动。眼部微震颤（ocular microtremor, OMT）是一种细微的、微观的眼球运动，始终存在于每个人身上。OMT作为一种潜在的诊断和临床工具，在眼科和神经学领域已引起关注。OMT与更大幅度的眼球运动（如扫视或平滑追踪）不同，由于注视背后复杂的神经机制，它可能作为神经功能的更敏感标志物。OMT是一种非自主性运动，据报道在健康受试者中频率范围为70-150 Hz，肉眼无法看见，需要专门技术进行量化。目前尚无测量OMT的金标准技术，这限制了其可推广性和对潜在缺陷的解释。现有方法依赖有创工具，如压电应变片技术（将探头直接放置在眼球上）、加速度计固定隐形眼镜或眼睑固定加速度计，这些方法存在侵入性强、方案持续时间长、需要专业实验室空间和人员、设备昂贵等局限。此外，应变片等技术需要麻醉眼睛、存在较高的观察者间变异性、需要高度训练的操作人员，并会引起不适和眼干。总体而言，有创方法作为OMT作为生物标志物的临床工具有着有限的适用性。因此，迫切需要一种便携式、无创的OMT测量方案。目前关于OMT的研究很少，这可能是由于缺乏快速、无创的测量技术。因此，这种细微眼球运动的潜在机制尚未完全明确。OMT被认为与脑干活动相关。先前的研究在神经疾病如帕金森病（Parkinson's Disease, PD）和多发性硬化中观察到了异常的OMT特征。据认为，OMT源于涉及脑干结构的神经活动，这些活动兴奋动眼神经并导致眼肌震颤。然而，所涉及的特定脑干核团、通路和神经递质系统仍不确定。先前的工作已显示PD中OMT改变。PD是全球增长最快的神经系统疾病，估计患病率为850万。虽然PD的标志性运动特征源于黑质致密部的多巴胺能细胞丢失，但PD的病理变化在疾病早期就影响脑干核团。病理生理学涉及多个脑干核团，包括去甲肾上腺素能（蓝斑）、血清素能（中缝核）和胆碱能（脚桥核）系统，这些系统在运动和运动功能的各个方面发挥作用。在PD中，存在导致眼球运动控制缺陷的广泛神经机制。鉴于OMT产生的假设脑干参与和PD中记录的脑干病理，OMT异常可能反映这些神经系统的功能障碍。尽管有证据表明使用有创测量方法在PD中OMT改变，以及OMT与脑干病理的假设联系，但尚无研究在临床PD人群中使用无创、便携技术检查OMT。这代表文献中的一个关键空白，因为缺乏无创和实用的测量工具阻止了OMT作为临床可行生物标志物在PD中的评估。近期发展使得能够使用非侵入性和便携式技术（即iTremor ONE, Head Diagnostics Ltd., Dublin, Ireland）记录OMT，该设备使用激光技术测量OMT，提供高分辨率、无创、紧凑和便携的OMT数据获取技术。这种方法已被证明是可行的，并克服了目前与其他有创技术相关的许多限制。然而，这种新设备尚未经过分析验证和临床验证，以确定其是否能准确、可靠地测量PD等临床相关人群。因此，这项初步研究旨在检查通过iTremor ONE对PD患者进行OMT测量的分析验证与临床验证。
**研究人员开展的研究**
研究人员开展了一项初步研究，旨在检验通过iTremor ONE对帕金森病患者（people with Parkinson's Disease, PwPD）进行OMT测量的分析验证与临床验证。分析验证部分包括：调查iTremor ONE在测量PwPD的OMT频率（Hz）时的重测信度；调查在真实临床环境中使用手持技术测量PwPD的OMT的可行性。临床验证部分包括：比较PwPD与年龄匹配的健康对照（healthy controls, HC）的OMT频率；探索PwPD中OMT测量与临床相关结局（如疾病严重程度）之间的关系；检查多巴胺能药物对PD患者OMT的影响。研究假设：使用iTremor ONE进行OMT测量对PwPD是可靠和可行的；OMT测量在PwPD和HC之间会有所不同，与疾病临床指标相关，并受多巴胺能药物影响。
**主要关键的技术方法**
- 研究对象：33名PwPD（来自Northumbria Healthcare NHS Foundation Trust运动障碍门诊和当地PD支持小组）和31名年龄匹配的HC（来自PwPD的家庭成员以及Northumbria大学工作人员，年龄≥50岁）。排除有精神合并症、头部损伤史或证据、眼部疾病或痴呆/严重认知障碍（蒙特利尔认知评估MoCA<21）的参与者。
- OMT测量设备：iTremor ONE（Head Diagnostics Ltd., Dublin, Ireland，软件版本0.19），使用基于激光散斑相关的角度位移测量方法，从透镜傅里叶平面记录的图像中确定OMT，并通过滤波（如带通）将OMT与其他眼球运动、手持设备使用者手部运动和参与者细微头部运动分离。每次测量约3秒。
- 分析验证设计：22名PwPD在家庭环境中进行两次评估，间隔一周，同一时间（±30分钟）和同一地点。评估OMT的重测信度，使用组内相关系数（interclass correlation coefficients, ICC
2,1）评估绝对一致性。可行性结果包括不良事件和设备问题。
- 临床验证设计：比较33名PwPD与31名HC的OMT频率。使用方差分析（ANOVA）和受试者工作特征（Receiver operating characteristic, ROC）曲线分析区分能力。探索OMT频率与人口统计学和临床指标的相关性。24名PwPD在停用多巴胺能药物至少12小时后（“OFF”状态）和服药后1小时（“ON”状态）进行OMT测量，使用配对t检验比较。
- 统计分析：使用SPSS v28，数据正态分布经Kolmogorov-Smirnov检验和Shapiro-Wilk检验确认。OMT频率作为双眼平均值及左右眼单独值进行分析。缺失数据按可用病例分析处理。由于本研究为探索性，未进行多重比较校正。
**研究结果**
**3.1 参与者**
分析验证队列：22名PwPD，平均年龄67.0岁，疾病严重程度轻至中度（Hoehn & Yahr, H&Y分期中位数2.0），总体认知功能保存（MoCA约27）。
临床验证队列：33名PwPD和31名HC，年龄匹配，PwPD同样为轻至中度疾病严重程度。
已知干预反应队列：24名PwPD，在“OFF”和“ON”药物状态下均有保存的认知功能（MoCA分别约27和26）。
**3.2 OMT测量的分析验证**
**3.2.1 重测信度**：OMT频率在两次家庭访问间表现出极好的一致性（所有ICC > 0.90）。右眼平均差异1.14 Hz，一致性界限（LoA%）6.6；左眼平均差异1.70 Hz，LoA% 7.4；双眼平均差异1.73 Hz，LoA% 7.5。
**3.2.2 可行性**：研究期间未记录不良事件或设备问题。在极少数情况下，当iTremor ONE报告无法获取OMT读数时（典型情况包括眨眼、睫毛或眼睑遮挡、测量期间视线方向改变），测试人员重复测量，但每次访问均能及时获得所需记录次数。
**3.3 OMT测量的临床验证**
**3.3.1 已知组效度**：PwPD与HC在OMT频率上存在显著差异。HC显示更高的平均OMT频率（右眼69.65 Hz, SD=7.33；左眼69.24 Hz, SD=5.75；双眼69.44 Hz, SD=6.47），而PwPD显示更低的平均OMT频率（右眼63.98 Hz, SD=5.38；左眼63.58 Hz, SD=4.58；双眼63.78 Hz, SD=4.82）。所有OMT测量的效应量均较大（Cohen's d分别为0.88、1.09和0.99）。ROC曲线分析显示，OMT区分PwPD与HC的AUC为0.745-0.773，具有良好的区分能力。
**3.3.2 收敛效度**：在PwPD和HC中，OMT频率均与年龄呈负相关。在PD组中，OMT频率与性别相关。在PwPD中，较低的OMT频率与MDS-UPDRS运动子量表特定项目相关：与较差的言语（项目3.1）相关（右眼r=-0.477, p=0.005；左眼r=-0.367, p=0.036；双眼r=-0.432, p=0.012）；与较差的面部表情（项目3.2）相关（r=-0.521, p=0.002；左眼r=-0.404, p=0.020；双眼r=-0.474, p=0.005）；左眼左手旋前（项目3.6）较差与左眼OMT频率较低相关（r=-0.380, p=0.029）；较差的步态表现（项目3.10）与左眼（r=-0.486, p=0.004）和双眼（r=-0.414, p=0.017）较低的OMT频率相关。
**3.3.3 OMT对已知干预的反应**：在“OFF”和“ON”抗帕金森病药物状态下，OMT频率没有显著差异，这一结果在右眼、左眼和双眼读数中均一致。
**讨论与结论**
讨论部分：研究结果表明，使用iTremor ONE对PwPD进行OMT测量在分析验证和临床验证方面均有效，具有可靠的测量、区分群体的能力以及OMT与特定运动特征之间的关系。分析验证显示极好的重测信度（ICC>0.9），这可能表明新型激光散斑技术比以往OMT检测技术具有更高准确性。两次评估间微小的非显著性差异可能源于学习效应或日间波动（如睡眠、压力、咖啡因摄入等）。未发生不良事件，可行性良好。临床验证表明，OMT具有良好的区分PwPD与HC的能力（AUC 0.75-0.77），效应量大（Cohen's d 0.88-1.09），表明差异不仅具有统计学显著性，且具有实质临床相关性。OMT频率在PwPD和HC中均随年龄增长而降低，这与先前研究一致。PwPD中整体疾病严重程度（UPDRS-III或H&Y分期）与OMT频率不相关，但特定项目（言语、面部表情、上肢运动和步态）的相关性提示这些方面共享潜在的神经过程，可能涉及胆碱能系统尤其是脑干胆碱能核团（如脚桥核）。步态也由脑干回路介导。OMT频率在多巴胺能药物“ON”和“OFF”状态下无差异，提示OMT可能不由多巴胺能系统主导，而可能涉及其他神经递质如乙酰胆碱、GABA或血清素。需要进一步研究了解PwPD中OMT的神经机制。本研究存在局限性：样本为同质性轻至中度PD队列（H&Y II-III期），未按表型或病程分层；研究在英国东北部进行，可能限制推广性；未控制咖啡因摄入、睡眠质量等混杂因素；分析限于单变量相关和组比较。未来需在更大、更多样化的队列中进行多变量建模和确认性研究。
结论部分：这项初步研究是首次调查非侵入性OMT测量在PwPD和HC中的有效性。研究人员为iTremor ONE在PwPD中提供了分析验证和临床验证证据。具体而言，OMT频率在PwPD中可可靠测量，并具有良好的区分PwPD与HC的能力。OMT频率在PwPD和HC中均与年龄相关，并进一步与PwPD中疾病严重程度的特定方面相关。然而，OMT频率在PwPD中不随多巴胺能药物改变。需要未来的研究来了解PwPD中OMT频率的神经机制，这将为这种数字生物标志物在临床试验或医疗环境中的使用提供信息。论文发表在《PLOS Digital Health》。
