综述：宫颈癌中的铁死亡：新的机制、生物标志物及转化应用挑战

《Gene Reports》：Ferroptosis in cervical cancer: Emerging mechanisms, biomarkers, and translational challenges

　　G. Kusuma Kumari|G.D. Mangayerkarasi|Gomathy Baskar
印度泰米尔纳德邦金奈万达卢尔，B. S. Abdur Rahman Crescent科学技术学院生物技术系，邮编600048

摘要
宫颈癌是全球重大的健康问题，位列女性中第四大常见恶性肿瘤及第四大癌症死亡原因。尽管疫苗接种和筛查计划已显著降低发达国家的发病率，但传统疗法如手术、放疗及含铂化疗存在的耐药性、复发问题以及毒性反应，仍制约着这些方法的疗效。铁死亡是一种依赖铁离子的程序性细胞死亡形式，其特征为脂质过氧化和活性氧积累，已成为宫颈癌治疗的潜在靶点。与凋亡和坏死性凋亡不同，铁死亡的典型表现为谷胱甘肽耗竭、GPX4失活、SLC7A11介导的半胱氨酸转运减少以及铁稳态紊乱。此外，宫颈癌细胞可通过激活NRF2、GPX4、SLC7A11及铁结合蛋白调控的抗氧化通路，以及HPV介导的致癌通路，来抵抗铁死亡。本研究旨在全面阐述宫颈癌中铁死亡的分子机制，明确关键调控途径，并探讨具有转化应用潜力的铁死亡治疗策略。同时，研究还聚焦铁死亡与肿瘤微环境的作用及其对耐药性和癌症进展的影响。虽然一些临床前研究显示了铁死亡在癌细胞中的治疗作用，但目前大部分研究数据来自体外实验、体内试验和生物信息学分析，因此在生物标志物确认、治疗特异性及安全性方面仍存在诸多挑战。

引言
宫颈癌是女性中最常见的恶性疾病之一，尽管在宫颈癌筛查、预防以及有效疫苗研发方面已取得显著进展，但它依然构成严重的公共卫生问题（Suresh等人，2026年）。高危人乳头瘤病毒感染，尤其是由HPV-16和HPV-18引起的感染，是宫颈癌的主要诱因，因为这些病毒编码的E6和E7癌蛋白会分别抑制肿瘤抑制蛋白p53和视网膜母细胞瘤蛋白。根据最新的全球癌症统计数据，宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症类型，也是第四大导致癌症死亡的病因，每年新增病例超过60万例，死亡病例约34万例，其中多数发生在中低收入国家的女性群体中（Sung等人，2021年）。目前常用的治疗方法包括手术、放疗及含铂化疗，但这些方法存在治疗耐药性、疾病复发以及化疗毒性等问题，这就迫切需要开发新的靶向分子疗法。程序性细胞死亡在癌症进展及对治疗的响应中起着核心作用（Sakthivel等人，2026年）。越来越多的证据表明，铁死亡与宫颈癌的发病机制及治疗反应密切相关，可能成为该疾病的潜在脆弱点。转录组分析和生物信息学研究显示，宫颈癌中与铁死亡相关的基因往往表达异常。基于CA9、DUOX1、SLC2A1、CYBB和HELLS等基因，已有多种预后风险预测模型被建立，这些模型均能较好地预测患者的总生存期及免疫细胞浸润情况，进一步证明了铁死亡在宫颈癌进展中的作用（Du等人，2022年；Han等人，2023年；Yang等人，2022年；Ruan等人，2024年）。在宫颈癌中，癌细胞通过激活抗铁死亡信号通路而表现出对铁死亡的抵抗力。NRF2、GPX4、SLC7A11及铁结合蛋白等关键调控因子常常过度表达，使癌细胞能够抵御活性氧的伤害。HPV的E6和E7癌蛋白则通过抑制p53介导的促铁死亡基因表达并上调SLC7A11的表达，来调控铁死亡相关通路（Qi等人，2025年）。相反，利用铁死亡诱导抗癌治疗的研究也逐渐受到重视。索拉非尼、erastin、CDDO-Me和Gboxin等药物已被证实可以通过调节氧化还原失衡并破坏线粒体功能，从而在宫颈癌细胞中诱导铁死亡。此外，MTCH1和FoxO-GPX4依赖的线粒体自噬-铁死亡通路也被证明是治疗宫颈癌的有效靶点（Wang等人，2023a；Wang等人，2023b）。最近还有研究表明，将针对铁死亡的疗法与放疗及纳米医学联合使用，可进一步提升治疗效果。诱导铁死亡能够提高癌细胞的敏感性。此外，一些专门针对GPX4和FSP1介导的抗氧化通路的新型纳米载体，在宫颈癌模型中也展现出了显著的抗肿瘤活性（Gu等人，2025年；Wang等人，2025a；Wang等人，2025b；Wang等人，2025c；Wang等人，2025d；Wang等人，2025e）。本文重点综述了铁死亡在宫颈癌发展中的作用、针对铁死亡的联合治疗策略以及相关响应机制，同时介绍了铁死亡过程中的关键通路及新研究方法。

铁死亡通过调控氧化应激、铁代谢以及细胞膜上的脂质过氧化过程，成为宫颈癌发生、发展及治疗反应中的重要调节因子。越来越多的研究证据表明，宫颈癌细胞中与铁死亡相关的通路存在显著异常，这使得它们能够在高活性氧和代谢压力环境下存活。重要铁死亡相关基因的表达失调，常与肿瘤侵袭性增强、肿瘤微环境重塑以及宫颈癌患者较差的临床预后相关（Ojo等人，2025年）。本章将阐述铁死亡的三种基本作用机制，这些机制构成了本文理解铁死亡统一机制的基础。后续讨论的所有上游因素、肿瘤微环境效应、治疗靶点及转化应用挑战，都将在这一框架下进行分析。宫颈癌细胞通过三条关键的调控通路发生铁死亡——即GPX4通路、System Xc?通路以及参与脂质过氧化的ACSL4通路（Chang和Miao，2023年）。GPX4通路包含SLC7A11-GSH-GPX4信号通路，是主要的铁死亡防御系统：SLC7A11作为System Xc?的主要成分，负责摄取半胱氨酸并排出谷氨酸，谷氨酸进而为谷胱甘肽的合成提供限速底物半胱氨酸，谷胱甘肽再激活GPX4以清除脂质过氧化物。重要的是，这两条通路并非独立存在，而是功能上相互关联。GPX4依赖谷胱甘肽来清除过氧化脂质，而SLC7A11介导的半胱氨酸摄取则是谷胱甘肽合成的限速步骤。因此，一旦其中任何一种成分被药物干扰，整个调控轴就会失去平衡（Chang和Miao，2023年；Tang和Chen，2025年）。宫颈癌细胞通过转铁蛋白受体（TfR1）吸收铁离子，随后铁离子在STEAP3的作用下从Fe3+还原为Fe2+，进而参与芬顿反应产生大量活性氧，导致脂质过氧化和铁死亡细胞死亡（Zhang等人，2025年）。与直接产生活性氧不同，ACSL4酶会将多不饱和脂肪酸酯化为膜磷脂，这些磷脂随后被脂氧酶氧化生成磷脂氢过氧化物，进一步加剧膜损伤（Chang和Miao，2023年）。

宫颈癌细胞对铁死亡的敏感性受三条调控轴的共同控制。半胱氨酸-GSH-GPX4通路属于抗氧化通路，通过SLC7A11的介导使半胱氨酸进入细胞并转化为谷胱甘肽，进而借助GPX4清除过氧化脂质。铁-芬顿轴则参与氧化应激的生成：铁离子通过TfR1进入细胞，在STEAP3作用下从Fe3+转为Fe2+，随后引发芬顿反应，产生羟基自由基并增加脂质活性氧的生成。此外，多不饱和脂肪酸被引入磷脂中，再经脂氧酶氧化生成磷脂氢过氧化物，这一过程通过ACSL4-PUFA通路进一步加重膜损伤。这三条通路都受到NRF2、p53、HPV E6/E7蛋白及表观遗传学等上游因子的调控，其下游表现则为过氧化脂物的积累和膜结构损伤。本文讨论的所有抑制剂和激活剂均作用于这三条通路。宫颈癌中铁死亡的整合调控网络如图1所示。值得注意的是，宫颈癌细胞中与铁死亡相关基因的表达变化，可通过扰乱细胞内的氧化还原平衡，作为预后生物标志物；同时，这些分子还具有选择性诱导癌细胞死亡的功能（Tang和Chen，2025年）。

宫颈癌的持续发展依赖于HPV感染，而HPV感染又会影响铁死亡的调控。HPV的E6和E7癌蛋白通过降解p53蛋白并干扰Rb信号通路，改变细胞的氧化应激反应，从而促进恶性转化并增强肿瘤的存活能力。HPV驱动的分子变化还会影响铁代谢和氧化还原稳态，进一步将铁死亡与宫颈癌的发生联系起来（Chang和Miao，2023年）。有证据表明，在HPV感染的鳞状上皮内病变组织中也观察到了铁死亡现象，但这种死亡机制究竟是推动病变发展还是机体的一种防御反应，仍需在患者来源的模型中进行进一步机制研究（Wang等人，2022年）。此外，铁死亡相关通路与p53和NRF2等致癌信号网络之间的相互作用，会增强宫颈癌细胞对铁死亡诱导的敏感性，这体现了该机制的复杂性及其在针对传统放疗和化疗耐药的肿瘤治疗中的潜在价值（Zhang等人，2025年；图2）。

这种调控平衡还会受到其他转录、表观遗传及转录后通路的调控，这些通路共同决定宫颈癌细胞对铁死亡的敏感程度（Dai等人，2025年）。肿瘤抑制因子通路的异常会打破氧化还原稳态，形成富含抗氧化物质的微环境，从而通过提升细胞对氧化应激的抵抗力，进一步增强铁死亡抵抗能力。另一方面，RNA修饰通路，尤其是m6A修饰，对调控与铁死亡相关的mRNA表达起着关键作用，例如那些参与半胱氨酸代谢的基因。这类修饰会进一步强化铁死亡抵抗能力，加速肿瘤进展。只有通过干扰肿瘤细胞的表观遗传调控通路，比如基因转录相关通路，才能重新激活铁死亡相关通路，从而增加脂质氢过氧化物的水平，进而引发铁依赖性的铁死亡（Gong等人，2025年；Dong等人，2025年）。

在宫颈癌中，铁死亡是通过众多相关基因的相互作用而精确调控的。近年来，已有若干与铁死亡相关的基因被证实会在癌症进展、治疗耐药性及不良预后中发挥重要作用（Ravikumar等人，2025年）。这些基因包括具有促铁死亡或抗铁死亡作用的基因，它们共同决定了宫颈癌细胞的存活率及治疗结局。在关键调控通路中，NRF2/HO-1通路在调控由氧化应激引发的铁死亡过程中起着重要作用。谷胱甘肽代谢及线粒体相关基因也同样重要。SLC25A10基因是线粒体基质中的二羧酸转运蛋白，它通过促进谷胱甘肽的摄取以及调控GPX4的表达来防止脂质过氧化，从而保护细胞免于铁死亡。SLC25A10的过度表达会促进宫颈癌细胞的增殖，并增强其对顺铂的耐药性，而其表达抑制则会促进铁死亡并提高细胞对化疗的敏感性（Ma等人，2025年）。硒蛋白是一种内质网相关的含硒蛋白，通过调节抗氧化活性发挥抗铁死亡作用。硒蛋白的敲低会抑制GPX4和谷胱甘肽的活性，升高活性氧水平及铁依赖性的脂质氧化，进而显著抑制宫颈癌细胞的增殖（Abdurahman等人，2023年）。除了铁死亡相关基因特征外，单个基因本身也具有预测宫颈癌发病风险的能力。VEGFA、CA9、DERL3和RNF130这四类基因，通过可靠的表达系统能够预测患者的生存风险及肿瘤免疫细胞的浸润情况，充分体现了它们在宫颈癌铁死亡遗传网络中的重要性（Qin等人，2022年）。

接下来的讨论将区分在宫颈癌中直接观察到的研究结果，以及从其他肿瘤类型中推断出的机制见解——因为目前针对宫颈癌的特异性证据仍然有限。癌细胞中的铁死亡能够促进宫颈癌微环境中的抗肿瘤免疫反应，但这种作用既可能增强也可能削弱抗肿瘤效应，具体取决于铁死亡如何重塑免疫微环境。当宫颈肿瘤细胞发生铁死亡时，它们会释放出损伤相关分子模式（DAMPs），包括HMGB1和ATP，这些物质能够促进树突状细胞的成熟，增强免疫细胞的浸润，并营造出有助于激活适应性免疫反应的免疫刺激环境，这一机制是从其他实体瘤中推断出来的；在宫颈癌中尚未有直接证据支持（Wang等人，2025a、2025b、2025c、2025d、2025e）。CD8+ T淋巴细胞通过分泌IFN-γ进一步强化这一过程，该蛋白可通过JAK1–STAT1途径抑制肿瘤细胞上SLC3A2和SLC7A11的表达，从而降低细胞内GSH水平并加速脂质过氧化，形成一种自我强化的免疫-铁死亡反馈循环，这是宫颈癌中的直接证据（Liao等人，2023）。铁死亡的诱导还会使肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化从具有免疫抑制作用的M2表型转变为具有促炎作用的M1状态，进而恢复宫颈癌肿瘤微环境中的免疫监视功能，这一机制也是从其他癌症类型中推断而来的（Chen等人，2025）。

免疫细胞中的铁死亡会损害抗肿瘤反应。铁死亡与免疫之间的关系并非单向的。虽然肿瘤细胞中的铁死亡总体上有利于免疫系统，但免疫细胞本身发生铁死亡却可能反而阻碍抗肿瘤防御。宫颈癌肿瘤微环境中升高的铁浓度、GSH水平下降以及脂质过氧化积累，都会使得CD8+ T细胞、NK细胞和树突状细胞易于发生铁死亡，从而削弱它们的功能并减少其对肿瘤的浸润，这又会为肿瘤提供逃避免疫攻击的机会。相比之下，TAM似乎具有较高的抵抗力，这可能是由于它们表达更多的GPX4且具有更强的抗氧化能力。这种细胞类型的特异性脆弱性揭示了一个实际的临床风险：那些缺乏肿瘤选择性的全身性铁死亡诱导剂可能会无意中破坏维持长期肿瘤控制所需的免疫效应细胞（Kim等人，2023；Chen等人，2025；Wang等人，2025a、2025b、2025c、2025d、2025e）。宫颈癌肿瘤微环境中的细胞类型特异性铁死亡相互作用如图3所示，该图展示了CD8+ T细胞、NK细胞、树突状细胞以及肿瘤相关巨噬细胞与铁死亡信号通路之间的关联。

铁死亡与免疫在宫颈癌中的交互作用具有重要的治疗意义。这两种相互矛盾的机制既带来了挑战，也带来了真正的治疗机遇。将铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂，尤其是抗PD-1/PD-L1单克隆抗体结合使用，是一种具有合理机制的ICI疗法，这类疗法能够重新激活CD8+ T细胞，后者会分泌IFN-γ来抑制SLC7A11的表达并加剧肿瘤的铁死亡，而铁死亡产生的DAMPs则同时促进T细胞浸润并增强对ICI疗法的反应。铁死亡与宫颈癌免疫微环境之间的相互作用是一个极具前景的治疗靶点。铁死亡会导致损伤相关分子模式的出现，这些分子模式可以通过吸引和激活树突状细胞、T细胞和巨噬细胞来提升抗肿瘤免疫力。将铁死亡诱导剂与抗PD-1/PD-L1或CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂结合使用，或许能够进一步提升治疗效果（Wang等人，2026）。

不过，在其他类型的癌症中，已有临床前实验证明了通过铁死亡诱导剂诱导铁死亡并与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联合使用具有杀肿瘤效果（Kim等人，2023；Chen等人，2025）。目前还从未有过针对宫颈癌患者进行的相关试验。尽管由于存在IFN-γ/SLC7A11通路，将同样的机制应用于宫颈癌在生物学上是合理的，但仍需进一步的实验验证。要想通过基于纳米技术的平台实现具有肿瘤选择性的铁死亡诱导，对于在不损害免疫细胞存活的情况下利用这种交互作用进行治疗而言至关重要。

针对铁死亡的疗法已被视为宫颈癌治疗的一个新兴方向，尤其有助于解决现有治疗方式所面临的药物耐药性问题。鉴于宫颈癌细胞对氧化应激、铁平衡失调以及脂质过氧化的高度敏感性，针对铁死亡开发的新疗法为宫颈癌的治疗打开了新的途径。当前的研究已经发现了利用药物和纳米医学方法诱导铁死亡的潜力，尤其是通过靶向主要的抗氧化机制来实现这一目标（Wang等人，2025a、2025b、2025c、2025d、2025e）。光动力疗法已被证明能够在宫颈癌中诱导铁死亡，其机制在于产生过多的活性氧物种并促进脂质氧化。值得注意的是，在5-氨基戊酸介导的光动力疗法过程中，GPX4水平会显著下降，从而导致宫颈癌细胞发生铁死亡。光动力疗法与铁死亡诱导剂索拉非尼联合使用的协同效应在体外和体内实验中都得到了证实，这表明铁死亡在光动力疗法诱导的癌症抑制过程中起着重要的机制作用（Liu等人，2025）。

更为先进的纳米技术也为宫颈癌的铁死亡治疗提供了新的可能性。研究人员开发出一种无载体铱纳米平台，可用于靶向GSH/GPX4和NADPH/FSP1两条通路。同时抑制这两条通路显著增强了铁死亡的效果，在宫颈癌异种移植模型中实现了明显的肿瘤消退（Gu等人，2025）。基于金属离子的疗法也被用于诱导宫颈癌的铁死亡。通过联合使用elescromol-Cu2+来增加铜的含量，可提升细胞内的铁水平，下调GPX4的表达，并增强HMOX1的表达，从而诱导铁死亡。这种作用机制可能与铜的代谢直接相关，因此铜也可能成为一种具有治疗潜力的靶点（Zhao等人，2025）。此外，还有一些源自天然物质的化合物有望用于调节铁死亡。从石斛属植物中分离出的一种生物活性化合物——金丝桃素，可通过激活活性氧和脂质氧化，以及通过p53/GPX4/SLC7A11通路和抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路来促进铁死亡。这些研究结果为将传统医药中的化合物用于通过铁死亡机制治疗宫颈癌提供了有力的证据（Zhou等人，2025）。

**宫颈癌中的铁死亡诱导剂**
本节中讨论的铁死亡诱导剂是根据其作用主要针对的三个核心路径来分类的：半胱氨酸-GSH-GPX4路径、铁-芬顿路径以及ACSL4-多不饱和脂肪酸路径（见表1）。Erastin在体外对HeLa和SiHa细胞系具有作用，这一结论是通过转孔实验、划痕实验和集落形成实验得出的，细胞凋亡情况则通过流式细胞术检测。此外还通过特定实验来测定产生的活性氧数量。

**宫颈癌中铁死亡途径的治疗调节剂**
在宫颈癌中，针对铁死亡的治疗策略包括阻断SLC7A11-GSH-GPX4路径、促进铁蛋白吞噬、提高细胞内铁含量、增加脂质过氧化程度，以及靶向各种调控机制。目前，基于铁死亡机制的宫颈癌治疗方法在临床前研究中的结果相当乐观，尤其是在针对SLC7A11–GSH–GPX4路径的治疗方面。然而，相关的前瞻性临床研究数据仍然十分匮乏，大部分研究结果也尚待进一步验证。

**结论**
本综述介绍了宫颈癌治疗策略及临床转化面临的问题，同时提出了一个统一的铁死亡控制理念。文中阐述了受致癌信号、NRF2、p53以及表观遗传学因素调控的各类路径。宫颈癌中的铁死亡会受到HPV信号的影响，进而影响p53基因、抗氧化途径、SLC7A11-GPX4通路以及免疫监视功能，从而导致铁死亡抵抗和疾病进展，因此需要制定针对性的治疗策略。铁死亡这一机制已被逐步认识到……

**作者贡献声明**
G. Kusuma Kumari：撰写原始草稿、收集资料。G.D. Mangayerkarasi：负责文章的审阅与编辑工作。Gomathy Baskar：参与文章的审阅与编辑、撰写原始草稿、验证实验结果、监督研究进程以及构思研究方案。

**患者同意出版声明**
无需患者同意即可发表本文。

**资金来源**
本研究未获得任何资助。

**利益冲突声明**
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

**致谢**
我们衷心感谢Saveetha大学Saveetha医学技术科学研究所（SIMATS）为我们的研究提供了必要的设施支持。