《Growth Hormone & IGF Research》：Dose optimization and safety of long-acting pegylated growth hormone in pubertal idiopathic short stature: A retrospective real-world group study
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目的：鉴于青春期特发性矮小症（idiopathic short stature, ISS）患者中聚乙二醇重组长效人生长激素（PEG-rhGH）缺乏既定剂量策略，有必要制定最佳给药方案。本研究旨在探索影响PEG-rhGH在青春期ISS患者中疗效的相关临床及预后因
目的：鉴于青春期特发性矮小症（idiopathic short stature, ISS）患者中聚乙二醇重组长效人生长激素（PEG-rhGH）缺乏既定剂量策略，有必要制定最佳给药方案。本研究旨在探索影响PEG-rhGH在青春期ISS患者中疗效的相关临床及预后因素，并评估高剂量PEG-rhGH的疗效与安全性。方法：一项回顾性真实世界分组研究分析了118例接受PEG-rhGH治疗的ISS患儿的疗效与安全性数据。结果：在ISS患儿接受12个月PEG-rhGH治疗后：①青春期前组在身高标准差评分（height standard deviation score, HtSDS）增益和身高速度（height velocity, HV）上显著高于青春期组（ΔHtSDS: 0.98±0.47 vs. 0.52±0.33，p<0.001；HV: 10.65±1.55 cm/年 vs. 9.98±1.76 cm/年，p=0.035）。②高剂量组在HtSDS增益和HV上显著高于低剂量组（ΔHtSDS: 0.98±0.45 vs. 0.62±0.42，p<0.001；HV: 11.99±1.25 cm/年 vs. 9.69±1.43 cm/年，p<0.001）。③HtSDS增益呈现剂量依赖性效应。④高剂量组相比低剂量组未出现额外的治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse events, TRAEs）。结论：青春期是ISS患儿中PEG-rhGH疗效的负性预测因素，且PEG-rhGH疗效呈剂量依赖性。因此，较高剂量（≥0.23 mg/kg/周）的PEG-rhGH治疗有利于增强青春期ISS患者的疗效。未观察到严重不良事件。已知内容：•聚乙二醇重组长效人生长激素（PEG-rhGH）通过每周注射显著改善特发性矮小症患儿的生长结局，同时保持良好的安全性，代表了长期治疗的重要进展。•PEG-rhGH在青春期ISS患儿中的应用仍存在不确定性。新发现：•青春期是ISS患儿中PEG-rhGH疗效的负性预测因素。•增加PEG-rhGH剂量有利于抵消青春期对疗效的不利影响。•增加PEG-rhGH剂量未引起额外不良反应。
**研究背景与目的**
特发性矮小症（idiopathic short stature, ISS）是一组病因不明的生长障碍性疾病，诊断需满足身高低于同年龄、同性别、同种族均值2个标准差（standard deviation, SD）以上，出生身长/体重正常、身体比例正常，并排除已知病因如系统性疾病、内分泌/代谢异常、营养缺乏、染色体异常或致病性基因变异等。流行病学数据显示约40%的矮小儿童符合ISS标准，未经治疗者成年身高受损风险显著升高。聚乙二醇重组人生长激素（PEG-rhGH）通过将40 kDa的亲水性聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）部分共价结合到rhGH分子上，延长了药物半衰期并减少了给药频率。相比于每日短效制剂，PEG-rhGH凭借优化的药代动力学特点和每周一次给药方案，展现出更优的治疗依从性和临床疗效。在临床试验证据支持下，PEG-rhGH于2014年获得中国监管批准用于儿童生长障碍疾病。然而，现有研究主要聚焦于8岁以下青春期前儿童，针对青春期ISS患者的治疗策略缺乏坚实的临床证据。这种偏倚源于传统观点将青春期前视为最佳治疗窗口，而临床现实中多数患者却在青春期才就诊。青春期是第二个生长加速阶段，其独特生理表现为：性腺轴激活刺激生长板软骨细胞增殖，同时持续的性激素（尤其是雌激素）加速骨骺闭合。这一双重效应导致生长窗口有限且时间敏感，并进一步受到肥胖、性早熟等合并症的限制。基础研究表明ISS患者可能存在生长激素（growth hormone, GH）受体敏感性降低，这为青春期剂量调整提供了机制依据。尽管如此，当前青春期ISS患者PEG-rhGH的给药方案缺乏循证指导，主要依赖临床医师个人经验。研究人员进行了首次针对青春期ISS人群PEG-rhGH剂量优化的真实世界临床疗效与安全性评估，旨在填补现有文献中关于该群体适当给药方案的关键知识空白。论文发表在《Growth Hormone》。
**主要关键技术方法**
本研究为单中心回顾性真实世界分组研究，样本来源于浙江萧山医院儿科生长中心2018年至2024年间收治的ISS患儿。经严格筛选后纳入118例接受PEG-rhGH（商品名：金赛增）治疗并完成至少12个月随访的患儿。按发育阶段分为青春期前组（Tanner I期，n=48）和青春期组（Tanner ≥II期，n=70）；按剂量分为高剂量组（≥0.23 mg/kg/周，n=29）和低剂量组（<0.23 mg/kg/周，n=89）。主要疗效指标为身高标准差评分（height standard deviation score, HtSDS）增益和年身高速度（height velocity, HV）；次要指标包括骨龄、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）及其标准差评分（IGF-1 SDS）。安全性监测涵盖血糖代谢、甲状腺功能、性激素及不良事件。统计分析采用独立t检验、重复测量方差分析及多变量线性回归，并通过限制性立方样条分析剂量-反应关系。
**研究结果**
**3.1 基线特征**：118例受试者（男56例，女62例；平均年龄8.88±2.61岁）中，青春期组较青春期前组年龄更大、骨龄更大、骨龄延迟（BA-CA）更高、体质指数（body mass index, BMI）更高、身高和体重更大、IGF-1水平更高、IGF-1 SDS更低（均p<0.05），而两组间父母身高、HtSDS及每千克体重剂量无显著差异。高剂量组与低剂量组在所有基线特征上均无显著差异（p>0.05），仅给药剂量显著更高。
**3.2 PEG-rhGH疗效**：整个群体在12个月治疗后HtSDS从?2.28±0.87显著增至?1.57±0.87（增益0.71 SD，p<0.001）；血清IGF-1从240.28±93.26 ng/mL增至420.05±138.95 ng/mL（p<0.001）；IGF-1 SDS从?0.83±0.98增至1.08±2.15（p<0.001）；HV从6.14±0.98 cm/年增至10.26±1.70 cm/年（p<0.001）。
**3.3 青春期组与青春期前组疗效比较**：治疗后青春期前组HtSDS（?1.17±0.66 vs. ?1.85±0.89，p<0.001）和HV（10.65±1.55 vs. 9.98±1.76 cm/年，p=0.035）显著高于青春期组。青春期前组ΔHtSDS（0.98±0.47 vs. 0.52±0.33，p<0.001）和ΔHV（5.17±2.43 vs. 2.67±2.30 cm/年，p<0.001）也显著更大；IGF-1 SDS变化（3.05±2.28 vs. 1.13±0.98，p<0.001）和IGF-1绝对增加（238.87±160.38 vs. 139.25±113.11 ng/mL，p<0.001）同样更显著。
**3.4 高剂量组与低剂量组疗效比较**：高剂量组12个月后HtSDS（?1.285±0.582 vs. ?1.664±0.928，p=0.011）及ΔHtSDS（0.983±0.451 vs. 0.617±0.420，p<0.001）显著更高。ΔHV（6.35±1.08 vs. 3.39±1.45 cm/年，p<0.001）和HV（11.99±1.25 vs. 9.69±1.43 cm/年，p<0.001）也显著提高。ΔIGF-1（241.42±189.86 vs. 159.68±117.68 ng/mL，p=0.036）和ΔIGF-1 SDS（2.64±2.42 vs. 1.67±1.62，p=0.016）同样更显著。多变量线性回归显示GH剂量是ΔHtSDS的显著独立预测因子（β=18.034，95% CI: 14.044–22.024，p<0.001，校正后R2=0.783）；限制性立方样条分析支持线性剂量-反应关系（p=0.545）。在青春期亚组中，剂量与ΔHtSDS的正相关性仍然稳健（β=19.547，p<0.001）。性别分层显示，在≤0.23 mg/kg/周剂量下女孩ΔHTSDS显著高于男孩（p<0.05），高剂量下性别差异消失（p>0.05）。
**3.5 安全性**：12个月内未发生治疗相关严重不良事件，无导致停药或死亡的事件。关键安全性参数（空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甲状腺功能、性激素）在治疗前后无统计学显著变化（均p>0.05），且维持在正常参考范围内。最常见实验室异常为暂时性甲状腺功能异常（15.25%），其次为一过性高胰岛素血症（5.93%）和一过性高血糖（1.69%），均于暂停治疗后1–4周内自发缓解。常见不良事件为注射部位疼痛（2.54%）、上呼吸道感染（1.69%）和鼻炎（1.69%），均为轻度自限性，无剂量依赖性模式。
**讨论与结论**
讨论部分指出，青春期是ISS患儿PEG-rhGH疗效的负性预测因素，青春期组生长结局显著低于青春期前组，其HtSDS增益仅为后者的53.1%。骨龄加速进展（BA-CA: 2.18±1.35年 vs. ?0.10±1.15年，p<0.001）解释了青春期GH反应减弱的部分机制。剂量分层分析证实高剂量（≥0.23 mg/kg/周）能有效克服青春期对疗效的不利影响，且不增加安全风险——这一发现支持将标准剂量提高约30%的临床策略。IGF-1和IGF-1 SDS作为可靠生物标志物，验证了剂量依赖性GH-IGF轴激活。安全性评估进一步确认高剂量PEG-rhGH未引起显著代谢或内分泌异常，与既往文献一致。研究局限性包括：高剂量组样本量较小（n=29）、单中心设计、12个月随访期偏短无法评估最终成年身高、未纳入遗传因素分析。已获批的多中心前瞻性研究正在招募中，将验证长期疗效与安全性。
研究结论：本研究证实青春期是ISS患儿对PEG-rhGH反应的负性预测因素。重要的是，研究人员证明高剂量方案能有效克服这种迟钝反应，在不牺牲安全性的前提下实现追赶性生长。这些发现为青春期ISS患者的剂量优化提供了循证依据。正在进行的前瞻性多中心研究将进一步验证这些观察结果并评估长期结局。
