关于伯特-霍格-杜贝综合征患者中肾肿瘤的最早描述，出现在现代诊断工具尚未普遍使用之时，包括先进的分子检测技术和新型免疫组化标记物1, 2, 3。此外，许多早期研究主要依靠形态学特征进行诊断，那时人们还未认识到一些具有相似组织学特征的肿瘤，比如MTOR或TSC1/2突变引起的嗜酸性肿瘤（嗜酸性空泡瘤，EVT）以及低级别嗜酸细胞瘤（LOT）4。
后来的研究表明，BHD患者中最常见的肾肿瘤并非历史上所描述的嗜酸细胞瘤与嫌色性肾细胞癌的混合体5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12。实际上，这类肿瘤是由多种L1CAM阳性和FOXI1阳性的细胞群体构成的独立肿瘤类型10。为了明确这一差异，避免“嗜酸细胞瘤/嫌色性肾细胞癌混合体”这一可能造成误解的表述，人们提出了“传统FLCN突变肿瘤（c-FMT）”这一术语，以取代之前的说法5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13。
最新研究还表明，FLCN突变肿瘤可偶发出现14，且其形态和免疫表型可能与历史上被称为“混合型嗜酸细胞瘤”的肿瘤存在显著差异，比如呈现管乳头状或微囊状结构9, 13, 14, 15, 16。我们提出了“非传统FLCN突变肿瘤（nc-FMT）”这一术语来描述这类肿瘤9, 10, 11。将c-FMT与nc-FMT区分开来具有重要的临床意义，因为后者可能表现出更具侵袭性的特性，准确的分类有助于诊断BHD，同时也有助于判断预后和确定患者是否适合参与临床试验。由于nc-FMT的诊断标准尚未明确，因此需要进一步研究来完善相关标准。这样的努力将有助于优化诊断流程，同时也有助于重新分类历史数据集，包括癌症基因组图谱中的数据。
根据癌症基因组图谱的数据，至少有3例存在致病性FLCN突变的肾肿瘤被记录在案。其中有一例是60岁女性患者体内的2.6厘米（pT1a期）肿瘤（TCGA-WN-AB4C），该肿瘤属于乳头状肾细胞癌范畴，据报道在随访38个月后出现了“复发/进展”17。值得注意的是，该肿瘤存在致病的FLCN剪接位点突变，同时还伴有深度缺失，这表明可能存在双等位基因失活现象，同时该肿瘤还存在4号、17号和20号染色体的拷贝数增加，但没有7号染色体的相应增加。该肿瘤具有管乳头状结构，其细胞胞质呈淡嗜酸性至透明状，且GPNMB的表达水平较高。这些特征提示该肿瘤可能属于nc-FMT。
相比之下，癌症基因组图谱中清细胞型肾细胞癌数据集里的两例肿瘤很可能存在单等位基因的FLCN截断突变18。具体而言，这两例肿瘤具有典型的清细胞型肾细胞癌形态特征，同时也存在预期的染色体臂级拷贝数变化（3p缺失）。
在清细胞型肾细胞癌中存在单等位基因FLCN突变的情况下，需要指出的是，目前尚未建立清细胞型肾细胞癌的核心机制——VHL功能丧失信号通路与FLCN突变之间的明确关联。这表明这类肿瘤中的FLCN异常可能是偶然出现的，或者通过与其他途径无关的方式起作用。而另有大量生物学证据表明，FLCN、MTORC1复合体以及转录因子TFE3和TFEB之间存在相互关联的信号传导路径19。
目前的理论认为，FLCN、MTORC1以及TFE3/TFEB蛋白共同参与一个协调的调控途径19, 20, 21, 22。FLCN的功能丧失会削弱其GTP酶激活蛋白的活性，进而干扰MTORC1对TFE3和TFEB的磷酸化作用。当磷酸化程度降低时，这些转录因子就不会再被14-3-3蛋白限制在细胞质中，而是会转移到细胞核内，从而激活促进肿瘤发生的基因表达程序19, 20, 21, 22。
鉴于MITF、TFE3、TFEB和TFEC蛋白属于进化上保守的MiT/TFE家族，这类基本螺旋-环-螺旋结构、亮氨酸拉链结构的转录因子在溶酶体生成、细胞代谢、应激反应以及肿瘤发生信号传导过程中起着关键调控作用，因此有理由推测，FLCN和MITF的功能失调也可能引发类似的肿瘤发生信号传导23, 24。
在之前的研究中，我们在一名BHD患者身上发现了一例nc-FMT，该肿瘤同时存在TFEB扩增现象（案例见SFigure 1A-H）9, 10。与c-FMT不同，该肿瘤表现出转移特性。因此，我们又对更多nc-FMT样本进行了检测，查看是否存在TFE3、TFEB和MITF突变，同时查阅了相关文献中的类似病例，以便更好地了解这类肿瘤的生物学特性。
