一种水稳定的三核铥(III) 8-羟基喹啉酸盐配合物：合成、晶体结构、抗肿瘤活性及机制研究

《Inorganic Chemistry Communications》：A water-stable trinuclear thulium(III) 8-hydroxyquinolinate complex: Synthesis, crystal structure, antitumor activity, and mechanistic studies

　　

Xiangbo Kong|Li Zhang|Wenfang Wang|Tiankun Zhao|Baoqing Lv|Jing Ma|Zhenyuan Ma|Xueyin Mao

中国酒泉市735000，酒泉职业技术学院化学工程学院

摘要

本研究合成了一种新型水稳定的三核铥(III)8-羟基喹啉配合物[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]，并将其作为潜在的镧系抗癌剂进行了结构分析。单晶X射线衍射结果显示该配合物具有三核簇结构，稳定性研究则表明其在水中具有较好的稳定性。体外实验显示，[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]对HeLa S3细胞具有强细胞毒性（IC₅₀?=?6.38?±?0.81?μM），但对AML12正常肝细胞无毒性，这表明其具有选择性抗癌活性。细胞摄取实验显示该配合物能被HeLa S3细胞快速内化。进一步的机制研究表明，该配合物可促进细胞内活性氧积累和线粒体膜去极化，从而引发细胞凋亡。总体而言，这些研究结果表明[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]是一种极具潜力的三核稀土配合物，有望进一步发展为抗癌药物。

引言

癌症的特征是细胞无控制地增殖并发生转移[1]。其治疗方法取决于肿瘤类型和分期，通常包括手术、放疗和全身治疗[2]。在各类全身性治疗药物中，顺式-二氨二氯铂(II)（顺铂）自20世纪70年代以来被广泛使用，其主要通过DNA损伤发挥抗肿瘤作用[3]。然而，由于其剂量依赖性的毒性，如肾毒性和神经毒性[4]，以及与DNA修复能力和药物外排增强相关的获得性耐药性[5]，限制了它的临床应用。为克服这些局限，人们开始关注非铂金属配合物，包括钌[6]、金[7]、铜[8]、铁[9]、钛[10]以及镧系/稀土元素配合物[11]。这类化合物可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如产生活性氧和造成氧化还原失衡[12]、抑制酶活性[13]、干扰DNA复制和转录[14]、破坏线粒体膜电位[15]，以及调节血管生成或肿瘤微环境[16]。尽管大多数这类药物仍处于探索阶段或早期临床试验阶段，但它们仍是开发新型抗癌疗法的很有希望的替代方案。

在研发新型有效的金属基抗癌药物时，合理选择具有生物活性的有机配体以及金属离子至关重要[17]。在现有的配体体系中，8-羟基喹啉（8-HQ）作为一种重要的生物活性骨架，受到了广泛关注[18]。由于其双环杂芳香结构以及双齿的O,N配位模式，8-HQ能够与多种金属离子结合，形成具有显著细胞毒性的金属-8-HQ配合物（MQCs）[19]。它与金属离子的结合可以显著影响所得配合物的脂溶性、氧化还原行为、稳定性以及细胞摄取能力，这些特性使得以8-HQ为基础的金属体系成为开发生物活性化合物，尤其是抗癌药物的理想平台[20]。因此，8-HQ不仅是一种具有生物学意义的杂环化合物，也是一种重要的配体骨架，可用于构建具有可调控物理化学和生物特性的功能金属配合物[21]。多项研究显示，这类配合物具有不错的抗肿瘤活性。例如，镓(III)配合物[Ga(ClQ)₃]（ClQ为5-氯-8-HQ）对A2780、MDA-MB-231和HCT116细胞具有显著的抗增殖作用，其IC₅₀值在2.1–6.0?μM之间[22]。同样，钴配合物[Co(DPPZ)(QL₁)₂]·(DPPZ为二吡啶菲嗪；QL₁为5,7-二氯-2-甲基-8-HQ)对HeLa细胞也表现出很强的活性（IC₅₀?=?0.8?nM），在HeLa异种移植模型中的肿瘤抑制效果也优于顺铂[23]。[Tris(8-HQ)Fe]对头颈鳞状细胞癌细胞系SCC9和SCC25也有显著的抗增殖作用，其IC₅₀值分别为2.3和1.8?μM[24]。尽管有这些令人鼓舞的结果，但由于MQCs往往具有较高的脂溶性、较差的水溶性、不良的生物分布特性，以及在生理条件下的配体交换或物种转化问题，其进一步发展仍面临诸多挑战[25]、[26]。因此，设计新的喹啉基金属配合物仍是寻找更优金属基抗癌药物的重要方向。

镧系元素的特点是主要以+3氧化态存在，具有较高的配位数、灵活的配位几何结构以及独特的4f电子排布，这使得它们具备独特的光物理、磁学和配位性质[27]。由于镧系离子对硬供体原子有很强的亲和力，它们很容易与O和N供体配体形成稳定的配合物，从而为生物成像、传感、诊断和治疗提供了结构多样的平台[28]。此外，镧系元素丰富的配位化学特性也有助于构建多核结构，不过许多镧系配合物的溶解度较差，这仍是其合成和生物评价过程中的主要障碍[29]。在镧系离子中，铥(III)是一种典型的硬路易斯酸，由于镧系收缩效应，它的离子半径相对较小。它倾向于与硬供体配体结合，尤其是氧供体，同时也能适应混合N/O供体环境[30]。这些特性有利于构建结构稳定、在水中的行为可控且可能具有生物活性的铥基配合物。此外，铥(III)的顺磁性和发光特性也为它在核磁共振温度测定、近红外成像[31]、磁共振温度测定[32]以及光动力疗法[33]等生物医学领域中的应用提供了可能。

8-HQ作为一种经典的N,O双齿配体，是稳定镧系离子的理想载体。目前已有多种含8-HQ的镧系配合物被报道，包括单核铥配合物[34]，以及铒[35]、钇[36]和镱[37]的同核三核配合物。但据我们所知，目前尚未有报道含有8-HQ配体的同核三核铥配合物。因此，将铥(III)引入8-HQ框架中，对于拓展镧系-8-HQ结构化学以及开发具有生物活性的镧系化合物具有重要意义[38]。本文报告了这种具有更高溶解度的同金属三核铥(III)配合物的合成方法，以及对其抗癌活性和作用机制的初步研究。

章节节选

合成与结构分析

如方案1所示，三核配合物[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]（C₇₂H₅₂N₈O₁₀Tm₃）是通过将TmCl₃·6H₂O与8-HQ在THF溶剂中于室温下反应5小时制得的。而单核配合物[Tm(8-HQ)₄]则是按照已有方法[39]，用TmCl₃·6H₂O与8-HQ在CH₃CH₂OH中反应制得的。产物[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]和[Tm(8-HQ)₄]会直接从反应混合物中沉淀出来，分别以57%和48%的产率通过过滤分离出来。剩余的过量

结论

总体而言，本研究首次对一种三核铥(III)8-羟基喹啉配合物进行了结构表征，证明了它作为一种潜在的金属基抗癌候选物的巨大潜力。这种新合成的配合物[Tm₃(8-HQ)₈(H₂O)₂]具备了许多医药无机化学领域所期望的特性，包括独特的三核结构、良好的水稳定性，以及相比同类物质更高的溶解度。结构分析显示，该配合物具有紧凑的弯曲结构

CRediT作者贡献说明

Xiangbo Kong：验证、实验研究。Li Zhang：指导、概念构思。Wenfang Wang：验证、实验研究。Tiankun Zhao：论文撰写——审阅与编辑、指导、概念构思。Baoqing Lv：论文撰写——初稿撰写、方法设计。Jing Ma：数据整理。Zhenyuan Ma：可视化处理。Xueyin Mao：可视化处理。

致谢

我们感谢2025年酒泉市科技支撑项目（B类）（项目编号2025CB1010）、甘肃省高校教师创新项目（2025?A-035）、由甘肃省自然科学基金提供的甘肃省技术创新引导计划（项目编号25CXJG009），以及甘肃省科学技术厅的科技专员专项计划（项目编号26CXGA061）的支持。

Tiankun Zhao是兰州工业大学的副教授，研究领域为生物无机化学。