基于S-烷基硫代半卡巴腙的Zn(II)配合物：合成、表征、密度泛函理论研究及其对人类肺癌和乳腺癌细胞的增殖抑制、细胞毒性及迁移抑制作用

《Inorganic Chemistry Communications》：Zn(II) complexes derived from S-alkyl thiosemicarbazones: Synthesis, characterization, DFT, and antiproliferative, cytotoxic, antimigratory effects on human lung and breast cancer

　　

Berat ?lhan-Ceylan|Ali Ayd?n|Mümin Hüsamio?lu|Olcay Bolukbasi-Yalcinkaya

土耳其伊斯坦布尔塞拉赫帕夏，伊斯坦布尔大学工程学院化学系

摘要

通过模板缩合法合成了6种由S-烷基硫代半卡巴腙配体衍生的新型Zn(II)配合物（ZnL₁–ZnL₆），并利用FT-IR、UV–Vis、¹H NMR和¹³C NMR光谱对其进行了表征。通过对ZnL₄进行单晶X射线衍射分析，进一步确认了其分子结构，结果显示Zn(II)中心周围存在畸变的正方形金字塔型配位几何结构。

密度泛函理论计算表明，配位后HOMO–LUMO能隙显著减小，这说明电子离域程度增加，亲电性增强。时间依赖密度泛函理论结果与实验测得的吸收光谱一致，证实了存在π?→?π*以及配体内部电荷转移现象。非线性光学分析显示，ZnL₁和ZnL₆具有最高的超极化率值，表明它们具有较强的分子内电荷转移能力以及显著的电子极化效应。

这些锌-配体配合物（ZnL₁–ZnL₆）被用于检测其对人类肺癌和乳腺癌细胞系以及非恶性上皮细胞的抗增殖、细胞毒性及抗迁移活性。通过MTT试验测定细胞存活率，从而得出GI??和IC??值；通过LDH释放量评估细胞毒性；再通过划痕愈合试验检测细胞的迁移能力。大多数配合物在低微摩尔浓度下就能表现出强烈的生长抑制作用，其中H1650细胞最为敏感。非癌细胞系的IC??值明显较高，这使得某些化合物，尤其是ZnL₁、ZnL₃和ZnL₆，具有较好的肿瘤选择性。LDH释放量处于较低到中等水平，说明膜损伤有限，而高迁移能力的癌细胞则表现出明显的迁移能力下降。

总体而言，Zn(II)的配位作用似乎改变了这些配合物的电子结构并增强了其亲电性，这可能有助于发挥其抗增殖和抗迁移作用，从而表明分子结构、电子性质与生物活性之间存在关联。这些研究结果凸显了基于Zn(II)的硫代半卡巴腙配合物作为开发选择性抗癌药物候选物质的潜力。

引言

席夫碱锌(II)配合物因其结构多样性、生物相容性以及广泛的生物和物理化学应用前景而备受关注。尤其由硫代半卡巴腙配体衍生的锌(II)配合物，由于其强大的配位能力、可调控的电子结构以及多样的生物活性，已成为医药化学和材料化学领域中极具潜力的候选物质。这类化合物能与多种生物分子靶标产生强烈相互作用，其合成方法、结构特征以及药理潜力使其成为开发金属基治疗药物的理想载体。此外，对配体结构的细微调整能够显著影响锌(II)配合物的电子性质、光谱特性以及生物活性，这凸显出结构-活性关系研究的重要性[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。

硫代半卡巴腙是一种多功能配体，可通过其氮、氧和硫原子与金属离子形成配位键，从而生成结构多样且具有可调控物理化学和生物性质的配合物。锌(II)离子在众多蛋白质和酶中发挥着重要的结构和调控作用，已有多项研究表明单核锌(II)配合物具有多种生物活性，包括抗糖尿病、抗炎、抗菌、抗真菌以及抗癌作用。此外，锌(II)配合物通常具有氧化还原稳定性且生物相容性好，能够在保持较强生物活性的同时降低不必要的氧化副作用[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。这些特性促使人们越来越关注基于锌(II)的治疗性功能材料的研发。

硫代半卡巴腙与水杨醛衍生物相结合，为设计功能性金属配合物提供了极为理想的平台。硫代半卡巴腙不仅具有强大的配位能力，还具备已得到充分研究的生物活性，而水杨醛衍生物则可以通过引入不同取代基来有针对性地调节其π电子体系。与锌(II)中心配位后，预计会改变配合物的电子分布、电荷转移特性、分子反应性以及生物行为[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]。尽管已有大量关于硫代半卡巴腙基金属配合物的研究，但配位作用引起的电子结构变化与锌(II)配合物的抗癌活性之间的关联仍需进一步研究。

在本研究中，研究人员合成了6种由S-烷基硫代半卡巴腙配体衍生的新型锌(II)配合物，并通过FT-IR、UV–Vis、¹H NMR和¹³C NMR光谱对其进行了表征，同时通过单晶X射线衍射确定了ZnL₄的分子结构。研究人员还利用密度泛函理论对这类配合物的电子结构进行了研究，包括分析HOMO–LUMO能级、整体反应性参数以及非线性光学性质。此外，这些研究还检测了这类配合物对人类肺癌和乳腺癌细胞系的抗增殖、细胞毒性及抗迁移活性。通过结合实验研究与理论分析，本研究旨在阐明配位作用引起的电子结构变化与生物活性之间的关系，从而为合理设计选择性锌(II)基抗癌药物提供重要依据。

章节节选

材料与方法

所有化学品均从Merck公司购买，其CAS编号分别为：无水醋酸锌[32771–64-5]、硫代半卡巴腙[79–19-6]、2-羟基丙酮[610–99-1]、烯丙基溴[106–95-6]、四氢呋喃[109–99-9]、硫酸[7664-93-9]、乙醇[64–17-5]、甲醇[2143-68-2]、原甲酸三乙酯[122–51-0]、5-溴水杨醛[1761-61-1]、3,5-二溴水杨醛[90–59-5]、水杨醛[133054–21-4]、3-乙氧基水杨醛[492–88-6]、4-羟基水杨醛[95–01-2]，以及

光谱分析

所有的起始材料以及生成的锌配合物均为固体（粉末）形式。它们的FT-IR光谱均在4000–600?cm^?1范围内记录（见图S1）。在游离配体的光谱中，可以清晰地观察到对应于NH?、OH、CN以及CS官能团的特征谱带。在形成配合物后，光谱出现了显著变化，尤其是NH?和OH的伸缩谱带消失，同时出现了与N??=?C相关的振动谱带。此外，

结论

总之，研究人员成功合成了一系列带有给电子和吸电子取代基的锌(II)硫代半卡巴腙配合物，并通过光谱学、计算化学以及晶体学方法对其进行了全面表征。对ZnL4进行的单晶X射线衍射分析显示其具有畸变的正方形金字塔型配位几何结构（τ?=?0.001），而密度泛函理论计算则表明，锌(II)的配位作用显著改变了配体框架的电子结构。

CRediT作者贡献说明

Berat ?lhan-Ceylan：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，项目监督，软件使用，资源协调，项目管理，研究方法设计，实验执行。Ali Ayd?n：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，资源协调，研究方法设计，实验执行。Mümin Hüsamio?lu：资源协调。Olcay Bolukbasi-Yalcinkaya：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，软件使用，研究方法设计，实验执行。

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本论文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢土耳其锡诺普大学的科学技术与研究应用研究中心，感谢他们提供Bruker D8 QUEST衍射仪的使用机会。本研究还得到了伊斯坦布尔大学塞拉赫帕夏分校以及伊斯坦布尔大学科学研究项目协调部门的资助，相关项目编号分别为36157和FBA-2023-40002。

Berat ?lhan-Ceylan是伊斯坦布尔大学塞拉赫帕夏分校化学系无机化学组的副教授。她的研究兴趣主要集中在配位化学、过渡金属化学以及生物无机化学领域，尤其致力于具有生物活性的无机化合物及无机环状化合物的合成、表征及晶体结构研究，尤其是钼和钒的配合物。她于2009年