综述：非酶促汗液葡萄糖传感器：进展、挑战与展望

《International Journal of Climate Change Strategies and Management》：Non-enzymatic sweat-based glucose sensors: progress, difficulties, and prospects

　　

有效的糖尿病治疗需要连续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring, CGM），然而现有的血液检测方法具有侵入性，且在长期使用中会引起不适。汗液因其无创采集、实时分泌以及与贴合皮肤的柔性可穿戴设备的兼容性，已成为一种极具前景的替代生物体液。相较于酶基平台，非酶促葡萄糖传感器近年来备受关注，原因在于其具有更高的稳定性、更长的使用寿命以及对环境退化更强的抵抗力。本综述全面概述了非酶促、基于汗液的葡萄糖传感技术的最新进展，重点探讨了电催化机制、新型材料、柔性基底以及微流控集成技术，这些技术使得人体汗液中超低浓度葡萄糖的精确检测成为可能。文章考察了过渡金属、金属氧化物/氢氧化物、贵金属、碳纳米材料以及杂化复合材料等关键材料类型在灵敏度、选择性和佩戴舒适性方面的表现。此外，本文还讨论了市售汗液传感原型、无线通信、柔性电子及微流控汗液采集领域的最新进展。本研究批判性地分析了临床转化面临的主要障碍，包括汗液分泌速率变异性、电活性物质干扰、传感器污染以及与精确校准相关的挑战。最后，未来的展望强调了大规模人体验证、统一校准模型、基于人工智能（Artificial Intelligence, AI）的数据处理以及多参数传感的必要性。本综述旨在指导开发下一代可靠、个性化的非侵入式葡萄糖监测可穿戴平台。

1. 引言

随着全球糖尿病患病率的急剧上升，连续血糖监测（CGM）对于预防神经病变、心血管疾病和视网膜病变等长期并发症至关重要。传统的血液检测方法因侵入性带来的不适感和感染风险，导致患者依从性差。汗液凭借其无创收集、运动时可大量分泌以及与可穿戴设备兼容的特性，成为极具吸引力的监测介质。尽管汗液葡萄糖浓度（10–200 μM）远低于血糖（3–8 mM），但结合适当的校准算法，仍可实现近实时监测。传统酶基传感器虽具有高灵敏度和特异性，但其酶易降解、热稳定性差、pH敏感性高且成本高昂，限制了其在可穿戴设备中的长期应用。因此，基于直接电催化的非酶促葡萄糖传感器因其优异的化学和热稳定性而日益受到重视。近年来，过渡金属（Cu, Ni, Co）、贵金属（Au, Pt, Pd）、导电聚合物（聚苯胺PANI、聚(3,4-乙撑二氧噻吩)PEDOT）及碳基纳米材料（碳纳米管CNTs、石墨烯、还原氧化石墨烯rGO、氮掺杂氧化石墨烯NGO）等纳米结构催化剂被广泛应用于提升可穿戴设备的机械柔韧性、电子转移效率和比表面积。尽管在抗坏血酸、乳酸和尿酸等干扰物存在下，已实现微摩尔级的检测限，且柔性基底（如聚二甲基硅氧烷PDMS、聚对苯二甲酸乙二醇酯PET、聚酰亚胺和纺织品）的应用促进了传感器与表皮电子器件的集成，但汗液分泌速率变异、个体生理差异及可靠的血糖-汗液关联模型仍是亟待解决的关键科学问题。

2. 汗液作为葡萄糖监测的生物体液

汗液因其采集简便、持续分泌以及与可穿戴设备的高度兼容性，被视为最具前景的非侵入式CGM生物体液之一。人体外泌汗腺分泌的汗液中包含葡萄糖、乳酸、钠、钾等多种标志物。虽然汗液葡萄糖浓度显著低于血糖，但研究表明其与血糖变化趋势存在相关性，这使得在使用合适校准模型的前提下，汗液成为估算血糖的有价值的介质。汗液葡萄糖的传输机制主要涉及跨表皮层的经皮扩散和外泌汗腺的主动分泌。然而，汗液分析面临诸多挑战，包括分析物浓度低、汗液分泌速率波动、蒸发损失以及皮肤表面残留物的污染。现代可穿戴技术通过采用微流控通道、水凝胶界面和柔性基底来克服这些限制，实现稳定采样并减少蒸发。值得注意的是，由于生理传输障碍和稀释效应，汗液葡萄糖水平通常仅跟踪血糖变化，而非提供定量相似的读数，且存在时间滞后现象。这种滞后受个体生理、汗液分泌速率和测量条件影响，加之个体内和个体间的显著差异，使得建立通用校准模型极为困难。目前的商用系统多依赖个性化校准，因此现代汗液葡萄糖传感器在趋势跟踪和事件检测（如识别高血糖或低血糖发作）方面比精确量化血糖浓度更为可靠。

3. 非酶促葡萄糖传感的工作机制

3.1 电催化葡萄糖氧化原理

非酶促葡萄糖传感依赖于功能电极材料表面葡萄糖的直接电催化氧化，无需生物识别元件。在碱性环境中，过渡金属基催化剂通过表面氧化还原反应促进电子转移。其核心机制通常涉及可逆氧化还原电对（如Ni(OH)₂/NiOOH (Ni²⁺/Ni³⁺) 和 Cu²⁺/Cu³⁺）。在阳极极化下，低价金属氢氧化物转化为高价氧氢氧化物（如NiOOH或CuOOH），后者作为活性物种通过表面介导过程氧化吸附的葡萄糖为葡萄糖酸内酯，同时金属中心还原回初始状态，完成催化循环。贵金属（Au, Pt, Pd）则主要通过表面吸附和脱氢路径催化葡萄糖氧化。虽然汗液本身呈弱酸性至中性（pH 4.5–7），但阳极极化可能在电极表面产生局部界面碱化，形成促进葡萄糖氧化的微环境。因此，开发无需外部碱性支持即可有效工作的材料对实用汗液监测至关重要。

3.2 电化学检测技术

电化学检测性能受活性材料、检测技术和电极布局影响。过渡金属及其氧化物（Ni, Cu, Co, Mn）因具有氧化还原活性中心而被常用；贵金属及其复合物则用于降低过电位和提高导电性。碳基材料（石墨烯、rGO、NGO、CNTs）和导电聚合物（PANI）因其高电活性表面积、增强的电子传输能力和机械柔韧性，常作为支撑基底。杂化复合材料通过协同效应平衡催化活性、导电性和机械鲁棒性。在检测技术方面，循环伏安法（Cyclic Voltammetry, CV）用于研究氧化还原行为和确定最佳工作电位；安培法（Amperometry）因灵敏度高、响应快，是连续监测中最常用的技术，通过在恒定电位下记录电流随时间变化来量化葡萄糖浓度；电化学阻抗谱（Electrochemical Impedance Spectroscopy, EIS）则用于验证电极修饰效果和评估抗污染涂层性能。此外，三电极系统（工作电极、对电极、参比电极）的合理设计，以及考虑生物相容性、机械柔韧性和抗氯化物干扰能力，是实现可靠可穿戴传感的关键。

4. 非酶促汗液传感器的材料应用

4.1 金属氧化物/氢氧化物

过渡和贵金属的氢氧化物及氧化物（如NiO, CuO, MnO₂, Co₃O₄）因其可逆的氧化还原电对，能提供丰富的催化位点。形貌工程（如纳米棒、多孔结构）和表面改性（如杂原子掺杂）被用于增强电子传输、活性位密度和选择性。例如，NiO纳米棒和MnO₂纳米结构分别通过暴露高密度Ni²⁺/Ni³⁺氧化还原位点和促进葡萄糖渗透来提高性能。然而，这类材料易受汗液代谢物（乳酸、尿酸、抗坏血酸）干扰，并面临表面中毒和长期稳定性问题，需通过复合或表面功能化进一步优化。

4.2 碳基纳米材料

碳支架主要作为导电基底和结构平台，调控质量传输、催化剂分散和机械柔性。例如，氧化石墨烯（GO）修饰的丝网印刷电极（SPE）提供了大电活性面积和含氧官能团，增强了亲水性和金属纳米结构的锚定；碳布（CC）作为三维纺织集流体，提供了更好的机械耐久性和透气性；而氮掺杂多孔碳等工程化多孔碳化合物则具有高比表面积和缺陷位点。这些碳基杂化系统通常在较低电位下工作，兼具高灵敏度和柔韧性，是连续监测的理想选择。

4.3 杂化/复合材料

杂化材料系统通过将催化纳米材料与柔性基底和微流控层结合，解决了单一材料的局限性。例如，含有Ni纳米颗粒和多壁碳纳米管（MWCNTs）的多孔碳纳米纤维膜，提供了独立、无粘结剂的支架；还原氧化石墨烯/聚氨酯（rGO/PU）纤维与Au纳米颗粒结合，通过蛇形设计实现了机械变形下的稳定传感；平面混合装置则利用不对称催化修饰（如阳极沉积AuNPs，阴极滴涂MXene-PtNPs杂化物）实现类似燃料电池的传感模式。这些设计在提高催化剂负载量、渗透性和应变耐受性的同时，实现了对汗液中微量葡萄糖的检测。

5. 基于汗液的穿戴式平台

5.1 可延展与柔性基底

为确保共形皮肤接触和机械耐久性，聚二甲基硅氧烷（PDMS）、热塑性聚氨酯（TPU）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）和纺织品等材料被广泛应用。PDMS因其柔软性、弹性和生物相容性成为表皮器件的基础材料；TPU和PET则因其更高的弹性、抗撕裂性和卷对卷生产兼容性，在大规模制造中备受关注；纺织基底则将传感器直接集成到衣物中，兼顾舒适性与透气性。

5.2 汗液的微流控传输与采集

高效的汗液处理对信号可靠性至关重要。微流控系统的引入解决了早期传感器样品积累不均和蒸发导致的误差。通过毛细作用、多孔材料芯吸或水凝胶辅助泵送等被动传输技术，亲水微通道实现了汗液的快速吸收和稳定输送，确保了葡萄糖等分析物的持续供应。先进的设计还包括时间分辨采样、微储层和多重通道，甚至结合了比色法与电化学法的双模平台，提高了诊断的可及性和可靠性。

5.3 柔性电子与无线通信的结合

现代设备集成了蓝牙低功耗（BLE）、近场通信（NFC）、射频模块和物联网（IoT）连接等技术，实现远程监控。传感器贴片融合了NFC天线、可延展互连、柔性印刷电路板和超薄电源，