背景：
在慢性肾病和外周动脉疾病患者中，主动脉钙化现象十分普遍。这种现象与较高的心血管疾病发病率和死亡率密切相关。环核苷酸cAMP和cGMP作为第二信使，在多种人类疾病中发挥着重要的调控作用，而它们的活性则由不同的磷酸二酯酶（PDE）亚型所控制。事实证明，PDE是治疗多种疾病的有效药物靶点，但其在主动脉钙化过程中的作用和调控机制至今仍不清楚。
方法：
为研究PDE10A在主动脉钙化中的作用，我们使用了来自外周动脉疾病患者的钙化人类胫骨动脉、体内模型中的钙化动脉以及体外培养的钙化血管平滑肌细胞。通过PDE10A基因敲低、过表达、整体缺失以及针对血管平滑肌细胞的特异性缺失模型进行了功能研究。此外，我们还采用了体外主动脉环培养模型。同时，我们在两种不同的体内钙化模型——维生素D3注射模型和5/6肾切除慢性肾病模型中，评估了PDE10A抑制剂TAK-063的治疗效果。
结果：
我们发现，在体外培养的钙化血管平滑肌细胞、体内钙化动脉以及钙化人类胫骨动脉中，PDE10A的表达水平均有所上升。抑制PDE10A的功能可显著减少磷酸盐诱导的血管平滑肌细胞成骨转化和钙化现象，而PDE10A的过表达则会加剧血管平滑肌细胞的钙化。同样，无论是整体缺失还是针对血管平滑肌细胞的特异性缺失，都会显著降低体内的主动脉钙化程度；在主动脉环模型中，删除PDE10A也能减轻钙化现象。从机制上来看，PDE10A是通过激活p38 MAPK-MMP-3信号通路来促进主动脉钙化的。此外，抑制剂TAK-063在维生素D3注射模型和5/6肾切除慢性肾病模型中，都能显著降低主动脉钙化程度。
结论：
PDE10A是主动脉钙化过程中的关键介质，而通过药物手段抑制PDE10A的功能，确实能够有效减少体内的主动脉钙化。
