Lewis酸与镍(Ni)配合物协同活化下单糖基氟化物(Sugar Fluoride)酚类化合物的立体选择性O-呋喃糖基化反应（Stereoselective O-Furanosylation of Phenols by Cooperative Effect of Lewis Acid and Nickel Complex）

《JACS Au》：Stereoselective O-Furanosylation of Phenols by Cooperative Effect of Lewis Acid and Nickel Complex

　　

尽管具有确定立体构型的酚型O-糖苷（phenolic O-glycosides）在生物学上具有重要意义，但其高效合成仍具挑战。本文报道了一种利用Lewis酸和过渡金属配合物协同活化糖基氟化物（glycosyl fluoride），在室温下以高产率进行的酚类立体选择性O-呋喃糖基化（O-furanosylation）新方法。该糖基化策略对包括小分子、天然产物及市售药物在内的广泛受体底物均表现良好。经TEMPO捕获实验及密度泛函理论（DFT）计算支持的机理研究表明，该糖基化反应经由自由基介导途径（radical-mediated pathway）进行。为证明该策略在生物活性分子多样化修饰中的实用性，研究人员选取具有已知抗炎活性的酚类化合物（如芝麻酚 sesamol）进行核糖呋喃糖基化，合成的缀合物经评估发现，糖基化可增强母体化合物抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（macrophage）产生白细胞介素-6（IL-6, interleukin-6）的能力，表明该糖基化策略具有改善酚类生物活性分子药理特性的潜力。

论文解读：Lewis酸与镍配合物协同促进酚类立体选择性O-呋喃糖基化反应及其抗炎活性研究

《JACS Au》刊载的此项研究针对酚类O-糖苷（phenolic O-glycosides）合成中酚羟基亲核性弱、易伴生C-糖苷竞争及呋喃糖基底物立体选择性难控等问题，开发了Cu(OTf)₂（Lewis酸）与Ni(dppf)Cl₂（镍配合物）协同催化体系，以稳定性好的糖基氟化物（glycosyl fluoride）为供体，在室温下实现酚类高立体选择性、广底物适用性的O-呋喃糖基化（O-furanosylation），并通过机理研究证实其为自由基介导过程；生物评价显示所得芝麻酚（sesamol）核糖呋喃糖苷较母体酚更强抑制LPS诱导巨噬细胞IL-6分泌，为酚类天然产物/药物糖基化修饰及抗炎先导物发现提供新工具。

主要关键技术方法

研究人员以2,3-二-O-异丙亚基-5-O-苯甲酰基-β-D-核糖呋喃糖基氟化物（donor 1a）与4-甲氧基苯酚（acceptor 2a）为模型，通过条件筛选优化Lewis酸与Ni配合物组合；考察不同电子效应/位阻效应的酚类受体及不同保护基的呋喃糖/吡喃糖供体底物适用范围；放大反应验证实用性并对天然产物/药物酚羟基进行糖基化衍生；经自由基捕获剂（TEMPO、DPE、BHT）抑制实验及HRMS鉴定糖基自由基加合物探察机理；开展MN15-L/ma-def2-TZVPP级别DFT计算模拟反应自由能面；以LPS刺激RAW 264.7小鼠巨噬细胞为细胞模型，ELISA检测IL-6分泌评价糖苷与母体酚的体外抗炎活性。

Results and Discussion

条件优化（Optimization of the Reaction Conditions）

以donor 1a与acceptor 2a在甲苯中室温反应24 h筛选促进剂。结果表明Cu(OTf)₂作Lewis酸配合Ni(dppf)Cl₂（0.05 equiv）效果最优；缺Cu(OTf)₂无产物生成，缺Ni配合物产率大幅下降，证实二者协同必要性。最佳条件为donor 1a（1.5 equiv）、acceptor 2a（1.0 equiv）、Cu(OTf)₂（1.0 equiv）、Ni(dppf)Cl₂（0.05 equiv）、甲苯、室温、空气氛围，得β-糖苷3a产率96%，α/β < 1:20。

受体底物范围（Substrate Scope of Phenolic Acceptors）

在底物溶解度差时改用DCM/甲苯=2:1。富电子（甲氧基、甲基、异丙基、苯基）与缺电子（酯基、CF₃、NO₂、CN、醛基）取代酚、无取代苯酚及2-萘酚均可顺利反应，以优异β-选择性（α/β < 1:20）得相应O-核糖呋喃糖苷（3a–3r），产率45%–96%；3,5-二甲氧基酚有微量C-糖苷副产物致产率略降，说明体系有效抑制O→C重排。

供体底物范围（Donor Scope of the O-Aryl Glycosylation Reaction）

供体保护基调控立体选择性：2,3-二-O-异丙亚基-5-O-苯甲酰基或5-O-TIPS保护的核糖呋喃糖基氟化物给β-糖苷（α/β < 1:20）；2,3-二-O-苄基保护供体给α-糖苷（α/β > 20:1），且5-O-苯甲酰基保护产率达96%；2,3,5-三-O-苯甲酰基衍生物不反应。甘露呋喃糖及鼠李吡喃糖供体分别以高α-选择性得对应糖苷（4g–4i），证明可通过保护基策略可控合成α-或β-酚型O-呋喃/吡喃糖苷。

合成应用（Synthetic Application）

1.0 mmol规模反应仍以83%产率得3a（α/β ≤ 1:13）；酸性脱异丙亚基后NaOMe/MeOH脱苯甲酰基得游离4-甲氧基苯基-β-D-核糖呋喃糖苷（3aa），两步产率70%。该法成功应用于芝麻酚（sesamol）、苯并呋喃醇、菲酚、香豆素类似物、对香豆酸甲酯、覆盆子酮、紫檀芪及三氯生、雌二醇、雌酮等天然产物/药物酚羟基糖基化（6a–6j），耐受螯合杂环、酯、酮、烯烃及邻位大位阻取代。

抗炎活性评价

以LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞，1 mM受试物预处理2 h后检测上清IL-6。芝麻酚糖苷（H64-Gly, 6aa）与4-甲氧基苯酚糖苷（H25-Gly, 3aa）均比对应母体酚（H64、H25）更显著抑制LPS诱导IL-6分泌（p < 0.05），提示O-糖基化可增强酚类抗炎效力，可能源于溶解性改善及细胞摄取/靶点结合增强。

机理研究（Mechanistic Studies）

添加自由基捕获剂TEMPO完全抑制反应并经HRMS检出糖基自由基-TEMPO加合物7；DPE与BHT明显抑制反应，表明反应经历自由基途径。DFT计算揭示：Cu(OTf)₂氧化酚为酚氧自由基并还原为Cu(I)，Cu(I)将预催化剂Ni(II)(dppf)Cl₂还原为活性Ni(I)(dppf)Cl；Ni(I)–ArO物种向Cu(II)配位活化糖基氟的C–F键进行单电子转移（SET），均裂C–F生成糖基自由基并被Ni(II)氧化加成得Ni(III)–ArO–ribose中间体，最后还原消除得O-糖苷并再生Ni(I)。立体选择性由Ni(III)中间体中ArO与核糖环上保护基非共价作用决定：2,3- fused环保护时ArO优先位于β-面给β-糖苷；2-OR游离时可配位Ni(III)使ArO位于α-面给α-糖苷。

Conclusions（结论部分翻译）

总之，研究人员开发了一种室温下Cu(OTf)₂Lewis酸与Ni(dppf)Cl₂配合物协同促进呋喃糖基氟化物供体的立体选择性酚类O-糖基化策略，具高产率、广底物容忍度，通过保护基设计可控合成α-或β-O-糖苷，适用于天然产物及药物修饰。TEMPO捕获与DFT计算阐明反应经酚氧自由基与糖基自由基介导，立体选择性受保护基依赖的非共价相互作用控制。该法合成的酚类核糖呋喃糖苷（如芝麻酚糖苷 H64-Gly）较母体分子更好抑制巨噬细胞LPS诱导IL-6分泌，表明糖基化不仅改善溶解性，还可能增强生物利用度或靶点结合。该研究为复杂酚类糖苷高效合成提供实用工具，并为糖基化修饰改善药物活性开辟新途径；后续工作将聚焦于明确此类糖苷的确切分子靶点与体内药效。