经由2-吡喃酮与二氢吡啶交叉-[4 + 2]环加成反应对映选择性合成 cis-氢化异喹啉

《JACS Au》：Enantioselective Synthesis of cis-Hydroisoquinolines via Cross-[4 + 2] Cycloadditions of 2-Pyrones and Dihydropyridines

　　

手性 cis-氢化异喹啉（cis-hydroisoquinoline）骨架是重要的药效团，广泛存在于生物活性天然产物及药物分子中。然而，通过不对称催化直接构建 cis-氢化异喹啉的方法仍较为匮乏。本研究报道了一例路易斯酸（Lewis acid）催化的2-吡喃酮（2-pyrone）与二氢吡啶（dihydropyridine）的对映选择性交叉-[4 + 2]环加成反应（cross-[4 + 2] cycloaddition）。该方法能够以优异的产率和对映选择性实现高密度官能团化 cis-氢化异喹啉的步进经济性（step-economical）及发散性合成。密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）计算表明，该交叉-[4 + 2]环加成经由分步反应途径进行，并揭示了化学选择性、区域选择性和立体选择性的起源。此外，当使用镱/1,1'-联-2-萘酚（Yb(III)/BINOL）络合物作为催化剂时，酸敏感的硅氧基二氢吡啶衍生物（silyloxydihydropyridine derivatives）亦能兼容于该反应中，进一步拓展了 cis-氢化异喹啉产物的官能团多样性。该方法的合成实用性通过简明合成两种育亨宾类生物碱（yohimbine alkaloids）——(?)-alloyohimbane 和 (?)-rauwolscine 得到明确证实。

论文解读：经由2-吡喃酮与二氢吡啶交叉-[4 + 2]环加成反应对映选择性合成 cis-氢化异喹啉

手性非芳香 cis-氢化异喹啉（cis-hydroisoquinoline，即1,2,3,4-四氢异喹啉的顺式稠合形式）结构单元广泛分布于利血平（reserpine）、曼扎明A（manzamine A）、鄂贝母碱（hupehenine）及沙奎那韦（saquinavir）等重要生物活性天然产物和临床药物中，是药物化学中极具价值的药效团。尽管已有多种构建 cis-氢化异喹啉的方法被报道，但现有方法普遍需要多步合成序列，通过不对称催化直接构建该类骨架的例子极为罕见。经典Stork–Wender逆合成策略设想通过二氢吡啶与戊二烯酯的交叉-Diels–Alder（cross-Diels–Alder）反应直接构筑 cis-氢化异喹啉核，但因两个不同1,3-二烯间反应活性低及周环选择性（periselectivity）难以控制而未能实现。因此，开发高效、高对映选择性的直接催化不对称方法构建 cis-氢化异喹啉具有重要理论和应用意义。研究人员基于此开展研究，报道了铜(II)/双恶唑啉（Cu(II)/bis(oxazoline)）或镱(III)/1,1'-联-2-萘酚（Yb(III)/BINOL）催化的3-烷氧羰基-2-吡喃酮（3-carboalkoxy-2-pyrones）与N-保护二氢吡啶或6-叔丁基二甲基硅氧基二氢吡啶（6-TBSO-dihydropyridine）的对映选择性交叉-[4 + 2]环加成（inverse-electron-demand Diels–Alder，IEDDA模式）反应，以优异产率（up to >99%）和对映选择性（up to >99% ee）获得高密度官能团化 cis-氢化异喹啉，并通过DFT计算阐明反应机理及选择性起源，最终以此关键步骤简洁完成了(?)-alloyohimbane和(?)-rauwolscine的全合成。该工作发表于《JACS Au》。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：路易斯酸催化不对称环加成反应条件筛选（Cu(OTf)₂/手性双恶唑啉配体及Yb(OTf)₃/(R)-或(S)-BINOL体系）；底物普适性考察涵盖不同C5取代2-吡喃酮、N-烷氧羰基保护二氢吡啶及C2-取代二氢吡啶（含动力学拆分），以及酸敏感6-TBSO-二氢吡啶在Yb/BINOL/DIPEA体系下的反应；密度泛函理论（DFT）计算分析反应自由能面、过渡态几何构型及endo/exo与对映异位过渡态能量差以阐明周环选择性、化学选择性、区域选择性和立体选择性起源；单晶X射线衍射确定产物绝对构型；克级规模反应及后续多步转化完成(?)-alloyohimbane和(?)-rauwolscine的不对称全合成。

Introduction（引言）

研究人员综述了 cis-氢化异喹啉类天然产物与药物的生物学重要性，归纳了现有合成策略（多步序列为主，少数不对称催化实例）及Stork–Wender未实现的交叉-Diels–Alder设想，指出2-吡喃酮参与的Diels–Alder反应在天然产物全合成中的应用价值，以及本课题组前期发现的3-烷氧羰基-2-吡喃酮可作为优势二烯组分参与周环选择性交叉-Diels–Alder反应。由此提出假设：3-烷氧羰基-2-吡喃酮可与二氢吡啶发生交叉-[4 + 2]环加成直接构建 cis-氢化异喹啉骨架，经实验验证并拓展至酸敏感底物及生物碱全合成。

Results and Discussion（结果与讨论）

研究人员以3-甲氧羰基-2-吡喃酮1a与N-乙氧羰基二氢吡啶2a为模型底物筛选反应条件。初始使用10 mol% Cu(OTf)₂与12 mol% bis(oxazoline)配体L1得产物3a（56%产率，70% ee）；换用含侧臂基团（side arm）的双恶唑啉配体L4–L9，其中含3,5-双(苯氧基)苯基侧臂的L9效果最优（78%产率，95% ee）；进一步将2a减至1.2当量、降低浓度至0.1 M，得3a产率85%、95% ee，确立Cu(II)/L9最优条件。

研究人员进行DFT计算探究机理。结果表明最有利路径为分步（stepwise）途径：Cu-活化2-吡喃酮形成INT0，二氢吡啶从2-吡喃酮正面（front side）经endo模式的TS1A_endo（ΔG^?=13.1 kcal mol^?1）亲核进攻生成两性离子中间体INT1A，再经分子内1,4-加成（TS2A，ΔG^?=5.0 kcal mol^?1）成环得INT2A并最终生成热力学更稳定的IEDDA加合物3d。对映异位过渡态TS1A′_endo（14.4 kcal mol^?1）高1.3 kcal mol^?1，与实验观测对映体过量相符。exo模式过渡态能量均显著更高，故反应具高endo与非对映选择性。

研究人员通过计算排除其他竞争路径以解释周环选择性（periselectivity）：路径B（二氢吡啶双键作亲双烯体、正向电子需求模式NEDDA）虽第一步能垒相近，但产物热力学不稳定倾向逆反应；路径C（二氢吡啶作二烯的NEDDA）所得环加合物比IEDDA产物高3.3 kcal mol^?1，可逆回两性离子再经路径A生成主产物；路径D（exo模式背面进攻）第二步关环能垒达14.9 kcal mol^?1且产物不稳定，动力学与热力学均不利。其余八条可能路径首键形成过渡态能垒均更高，证实反应专一性地按Cu-活化2-吡喃酮为缺电子二烯、二氢吡啶C=N邻位双键为富电子亲双烯体的IEDDA模式、endo正面进攻的分步机理进行。

研究人员在优化条件下考察底物范围。N-乙氧羰基二氢吡啶2a与C3不同酯基2-吡喃酮得3a–3c（80–85%产率，94–95% ee）；N-甲氧羰基（2b）和N-Cbz（2c）保护二氢吡啶兼容得3d（77%产率，95% ee）、3e（72%产率，96% ee）；C5位烷基或芳基取代2-吡喃酮均耐受，产物3f–3p产率89->99%、ee 90–98%（3l单晶确定绝对构型与DFT预测一致）。无C3-酯基的4-甲基-2-吡喃酮1q和6-苯基-2-吡喃酮1r不反应（前者因缺吸电子基使2-吡喃酮亲二烯性不足，后者因C6位位阻），与计算吻合。C2-取代外消旋二氢吡啶在Cu(II)催化下发生动力学拆分（kinetic resolution），与2-吡喃酮得含五个连续立体中心的高度官能团化 cis-氢化异喹啉3t–3ae（29–67%产率，95–99% ee，NOESY确认相对构型）。

研究人员拓展至酸敏感6-叔丁基二甲基硅氧基二氢吡啶4，发现Cu(II)/bis(oxazoline)使其分解，改用Yb(OTf)₃(5 mol%)/(S)-BINOL(6 mol%)/DIPEA(18 mol%)/4 ? MS体系于甲苯中25 °C可高效反应。5a产率99%、>99% ee；不同C3酯、C5烷基/芳基取代2-吡喃酮兼容得5a–5l（60–99%产率，65–99% ee；C5-Br取代1m反应性差，5m65%产率，54% ee）；C6取代2-吡喃酮经交叉-[4 + 2]环加成伴随 retro-Diels–Alder脱CO₂得手性六氢异喹啉5n–5w（70–94%产率，97–99% ee）。

研究人员以克级规模用Yb(OTf)₃/(S)-BINOL制得 ent-5a，经氯苯回流脱CO₂得环己二烯6，再区域选择性部分氢化、氨基保护基脱除、烷基化（8a, 8b），分别经一锅氢化/水解/缩合/N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)可见光促脱羧得10，DDQ氧化脱Ts得11，Bischler–Napieralski环化/NaBH₄还原完成(?)-alloyohimbane(12)合成；另一分支经Upjohn二羟基化/OsO₄-NMO、三光气环合得碳酸酯13，DDQ氧化、Boc脱保护、Bischler–Napieralski环化/还原得五环中间体15，水解碳酸酯/Swern氧化/SmI₂处理选择性断裂羟基并还原酮得(?)-rauwolscine(17)，验证了方法的合成实用性。

Conclusion（结论）

研究人员总结：开发了Cu(II)/bis(oxazoline)或Yb(III)/BINOL催化的2-吡喃酮与二氢吡啶衍生物（含酸敏感硅氧基衍生物）的对映选择性交叉-[4 + 2]环加成反应，为高密度官能团化 cis-氢化异喹啉的发散性合成提供高效平台（优异产率与对映选择性）。DFT计算表明反应按分步途径进行，并阐明了化学、区域及立体选择性起源。该方法经(?)-alloyohimbane和(?)-rauwolscine的简明全合成证实其合成效用，后续将拓展该反应范围及其他类天然产物应用。