钯-溴-单膦催化下非活化端烯的区域和对映选择性烷氧羰基化

《Journal of the American Chemical Society》：Regio- and Enantioselective Alkoxycarbonylation of Unactivated Terminal Alkenes under Palladium-Bromide-Monophosphine Catalysis

　　

研究人员报道了一种高度区域和对映选择性的非活化端烯烷氧羰基化反应，该反应可与多种醇类（包括具有生物学意义的骨架）反应，以通常>95:5的对映体比例（er）、>95:5的区域异构体比例（rr）和>80%的产率生成有价值的手性酯。带有相邻立体生成中心的手性醇可转化为任意一种非对映异构体，非对映异构体比例（dr）>92:8，产率>80%。该方法的核心是一种钯-溴催化剂，其特征是新开发的谷形单磷配体ValleyPhos。前催化剂(ValleyPhos)PdBr₂的晶体结构揭示了手性配体在金属中心周围形成了深的不对称口袋，从而实现精确的对映控制。溴配体对于实现支链区域选择性和抑制有害的链行走过程至关重要。

手性羧酸酯及其衍生物是各类精细化学品（包括药物、农药、香料和调味品）中最常见的结构骨架之一。钯催化的烷氧羰基化反应将羧酸酯基团引入丰富的烯烃，对于此类精细化学品的合成具有吸引力。由于这些反应可以形成不同的区域和立体异构体，精确控制区域选择性和立体选择性至关重要。对于含有电子偏置双键的活化烯烃（如乙烯基芳烃）或带有特定导向基团的烯烃，研究人员已经取得了一系列同时具有支链选择性和对映选择性的方法的重大进展。相比之下，关于无偏非活化端烯（如α-烯烃）的支链选择性转化的进展很少，Beller和Bredenkamp报道了突出的外消旋方法。最重要的是，这些转化的区域和对映选择性方法仍然是前所未有的，这构成了当前研究的目标。

对该反应机制的分析揭示了同时控制非活化端烯的区域和对映选择性构成重大挑战的充分原因。首先，目标转化需要区域选择性地将烯烃插入钯氢中间体（PdH）的Pd-H键中，形成支链Pd烷基中间体（iso-Pdalk）。鉴于非活化烯烃双键的极小电子偏置，而这一要求难以满足，同时位阻效应本身有利于另一种区域异构中间体（线性Pd烷基，n-Pdalk），因为正烷基相较于异烷基的空间需求更小。其次，iso-Pdalk本质上容易在其烷基链的任一侧发生β-氢消除，随后可能重新插入异构化的双键，导致有害的链行走过程，最终产生位点异构产物的混合物。最重要的是，为了实现对映选择性，催化剂必须通过区分C-H键和柔性烷基基团的微小位阻偏置，来区分烯烃双键的两个前手性面。在没有其他官能团施加额外吸引力的情况下，非活化烯烃的有效对映诱导在许多催化过程中已被证明持续困难。此外，在Pd中心周围创造手性微环境的手性配体与反应烯烃保持较远距离，增加了实现有效对映区分的难度。同时，增加可能辅助对映控制的配体位阻，本身会倾向于错误的区域异构体n-Pdalk而非目标iso-Pdalk。

研究人员假设，带有手性谷形单齿配体的钯-卤配合物将是非活化端烯对映选择性烷氧羰基化反应的首选催化剂，同时解决上述所有挑战。其推理如下：前体中卤素的存在促进中性Pd-氢活性物种的形成，这有利于非活化烯烃的支链选择性插入；与金属中心结合的卤素配体可以调节烯烃插入和β-氢消除，从而有助于调控这些关键步骤，促进生产性反应路径并防止有害的链行走过程；手性谷形配体可以在催化金属中心周围形成深口袋，限制反应烯烃分子，从而促进有效的立体控制。此外，钯-卤前催化剂可以用二氢活化，消除了对共催化剂（如布朗斯特酸）的需求，否则这些共催化剂会引发与Pd无关的烯烃异构化和其他副反应。

为验证这一设计，研究人员以1-辛烯（1a）和乙醇（2a）的烷氧羰基化为模型起始材料进行研究，该反应可形成几种异构产物3aa的混合物：目标α-支链酯、线性区域异构体以及链行走衍生的β-和γ-支链异构体。在初步测试中，研究人员使用了一系列来自不同类别的手性单磷配体，包括TADDOL衍生的L1和L2、BINOL衍生的L3、MOP L4和bidime L5。研究人员使用PdI₂作为钯前体，其磷配合物可以在H₂/CO气氛下活化。

研究人员观察到，1,4-二氧六环中的PdI₂和bidime L5催化1-辛烯（1a）和乙醇（2a）的模型反应，以92%的产率形成3aa，具有较高的支链/线性区域选择性（86:14，所有b/l）和对主α-区域异构体适度的对映富集（60:40对映体比例，entry 5）。然而，链行走过程产生了β-和γ-酯，导致α-、n-和β+γ-酯的混合物，区域异构体比例为63:14:23。反应条件的评估表明，降低反应温度和使用mtbe作为溶剂略微改善了支链/线性区域选择性（90:10，所有b/l）和对映选择性（63:37 er），尽管仍有大量链行走产物形成（entry 6）。有利的是，将碘化钯(II)替换为溴化钯有效抑制了链行走产物的形成（entries 6 vs 7）。在此条件下，PdBr₂(ACN)₂和L5配制的催化剂形成3aa，产率为95%，α-异构体为主要产物，区域异构体比例为90:6:4，er为74:26（entry 7）。

为开发比PdBr₂(ACN)₂/L5更具对映选择性的催化剂，研究人员评估了L5的商用衍生物文库。虽然L5下部芳环的改变对对映选择性没有或仅有中等影响，但在oxaphosphole环上引入取代基显著调节了相应催化剂的对映选择性。因此，研究人员将注意力集中在BaryPhos L6及其衍生物上。通过对其异丙醇骨架结构的迭代改变，研究人员发现安装 bulky 3,5-二叔丁基苯基环构建了L10，即ValleyPhos，其形成的催化剂具有优异的选择性特征。精确地说，PdBr₂(ACN)₂和L10的组合配制了催化剂，在该催化剂存在下，模型反应以96:4 er和90%分离产率产生酯α-3aa（94:5:1 rr和所有3aa异构体的95%合并NMR产率；entry 14）。如果需要，该反应也可以在烯烃作为限制试剂或甚至两种起始材料以化学计量比进行，以58-64%的产率形成具有相似区域和对映选择性的酯（entries 15-16）。

研究人员随后用其他醇和烯烃考察了该方法的范围和局限性。该方案适用于广泛的非手性和手性醇，这些醇带有不同的官能团。一系列非手性伯、仲和叔脂肪族、同苯甲酰基和（杂）苯甲酰基醇，具有不同大小、取代模式和不同电子性质，是与1a反应的有效起始材料，如3ab-3am的选择性形成所示，er>96:4，rr>93:7，通常产率>80%。叔丁基酯3ag或五氟苄基酯3an获得较低的未优化产率，但区域和对映选择性仍然同样高。强配位和极性官能团，如噻吩、硫醚、内酰胺和邻苯二甲酰亚胺保护胺，也与该方法兼容，如3ao-3ar的形成所示，er为87:13至96:4，rr为91:9至95:5，产率为49-95%。值得注意的是，形成3ar的反应在0.25或2.5 mmol规模上进行时具有相似的选择性，在后一种情况下形成0.45 g产物。最后，烯烃1a与苯酚2s的反应形成痕量酯3as，表明当前的局限性。

研究人员发现，在手性醇反应的情况下，可以高立体选择性地制备任一非对映异构体，如3at和3at'所证明。每个非对映异构体以>92:8 dr、93:7 rr和81-84%的产率形成，表明缺乏常见的匹配-不匹配效应。此外，一系列其他合成或生物学上重要的手性醇，如薄荷醇2u、Roche酯2v、香茅醇2w和胆固醇2x，与1a反应形成3au-3ax，dr>93:7，rr>93:7，α-区域异构体产率为62-91%。

研究人员还发现，不同大小的线性和支链端位非活化烯烃，在其烷基链的α-、β-、γ-和更远处带有取代基，都是有效的起始材料，反应形成酯3ba-3za，具有高对映和区域选择性以及中等到高产率（er 87:13至97:3，rr 89:11至98:2，产率61-97%）。这些例子证明了优异的官能团耐受性，包括烷基卤化物、硅基和苄基醚、硫醚、大位阻叔醇、甲苯磺酸酯、腈、酯、硫酯、Weinreb酰胺、羧酸、酮、醛、缩醛和邻苯二甲酰亚胺。值得注意的是，该方法对烯丙胺衍生物和（端）烯丙基苯有效，这些化合物容易异构化，但在此处选择性地形成α-酯3ga-3ia，具有高对映选择性、区域选择性和产率。

虽然方法开发集中在非活化端烯（如1-辛烯1a），但研究人员还探索了该方案对其他类别烯烃的适用性，包括1,2-和1,1-二取代非活化和活化烯烃。结果证明了不同类别烯烃的不同反应性特征。

在标准条件下，环状和非环状非活化内烯反应形成酯，(Z)-烯烃比(E)-异构物反应转化率更高，这与已建立的反应性趋势一致。2-辛烯4d的两种立体异构体汇聚于相同的主要区域和对映异构体（高达88:12 er，87:13 rr）。使用L5和L6（ValleyPhos L10的前体配体）的研究确定，bulky 3,5-二叔丁基苯基和环戊基对于实现高对映和区域选择性至关重要。值得注意的是，在不对称内烯烃（特别是线性、未官能化的内烯烃）与过渡金属氢催化剂的反应中，这种同时的区域和对映控制仍然是长期存在的挑战。

对于活化烯烃，苯乙烯4a以适中的对映选择性和产率但优异的区域选择性提供5aa（76:24 er，>98:2 rr，76%产率）。相比之下，β-甲基苯乙烯4e产生几乎外消旋的酯5ea，但仍具有高区域选择性（>88:12 rr），而乙酸乙烯酯4b和苄基乙烯基醚4c显示低反应性，展示了活化和非活化烯烃之间不同的反应性趋势。非活化和活化1,1-二取代烯烃（4g-4h）提供带有季碳的酯5ga-5ha。虽然产率适中，但这些反应显示了违反Keulemans规则的异常区域选择性。这些发现共同建立了底物依赖的反应性趋势，并证明了该系统在解决选择性烯烃烷氧羰基化中其他长期存在挑战方面的潜力。

最后，一系列实验提供了对控制活性、区域选择性和立体选择性因素的深入见解。首先，与前催化剂用H₂活化一致，在没有H₂的情况下进行的模型反应与在H₂存在下的相同反应相比，产率显著降低（93:7 er，94:5:1 rr，36%产率 vs 96:4 er，94:5:1 rr，95%产率）。然而，两个实验中可比较的区域和对映选择性表明，反应极可能涉及相同的催化活性Pd-氢物种，在没有H₂的情况下，这些物种形成更慢，例如通过烷氧化物的β-氢消除。值得注意的是，H₂的存在不会促进潜在竞争性的氢甲酰化反应， presumably 由于温和的反应条件。

其次，用Pd(OAc)₂或Pd(ACN)₄BF₄替代PdBr₂(ACN)₂的反应，在其他标准条件下，没有形成可检测量的3aa，这与卤素配体构成活性催化剂的组成部分一致。

第三，使用选择性氘标记的烯烃1i-2-d和1i-1-d₂的实验形成含有氘标记在初始烯烃链的端位和亚端位之间（位置1和2之间）混杂的酯3ia，但没有明显氘掺入更内部的位置（位置3和4）。此外，未反应烯烃1i-2-d和1i-1-d₂中的氘标记不变，且只形成痕量异构化烯烃。产物3ia中端位和亚端位之间的氘混杂表明，催化中间体n-Pdalk和iso-Pdalk都以大量形成，且它们的形成是可逆的（通过可逆的烯烃插入和β-氢消除步骤）。数据表明反应的区域选择性不是在烯烃插入期间决定的，而是在循环中更晚的时候决定的。反过来，3ia中没有氘转移到位置3表明，虽然iso-Pdalk确实发生朝向端位的β-氢消除，但它不容易发生朝向内部位置的反应，从而抑制了链行走过程。在这种情况下，朝向端位而非内部位置的选择性β-氢消除可能是由位阻效应促成的，促进涉及更强但更易接近的伯C(sp³)-H键的反应，而非在较弱但不易接近的仲C(sp³)-H键处发生的反应。此外，鉴于烯烃向Pd-氢键的可逆插入，未反应烯烃1i-2-d和1i-1-d₂中没有氘混杂表明，游离烯烃不易与结合在Pd-氢配合物上的烯烃交换。这些数据反过来表明，前手性面之一与金属中心结合的烯烃配位是不可逆的，因此是对映决定性的。

最后，前催化剂(L10)PdBr₂和(L5)₂PdBr₂的晶体结构有助于可视化Pd相对于主配体骨架的位置，以及L10中的大位阻二苯甲醇骨架（绿色）和环戊基环（蓝色）如何帮助在催化Pd中心周围创造深的手性口袋，从而实现脂肪族烯烃前手性面的挑战性对映区分。虽然需要进一步研究阐明反应的详细机制，但这些实验说明了单磷和溴配体的重要性，并暗示了控制区域和对映选择性的特征。

总之，本文建立的方法首次实现了非活化端烯的高度区域和对映选择性烷氧羰基化，从各种易于获得的起始材料方便地获得有价值的手性富集脂肪族酯。此外，该催化剂对1,1-和1,2-二取代烯烃显示出独特的选择性特征，为以前无法获得的烷氧羰基化反应创造了切入点。该方法的成功开发依赖于钯-溴配合物与新开发的谷形单齿配体的配制。控制实验和初步机制研究阐明了手性磷和溴配体对反应活性、区域选择性和对映选择性的重要性，并提供了对烯烃氢金属化步骤的深入了解，这是其他Pd催化烯烃转化的核心步骤。因此，除了提供一种合成含手性酯骨架精细化学品的新有价值方法外，这项工作预计将进一步支持非活化烯烃选择性功能化的研究，包括将该方法扩展到合成其他在精细化学中广泛使用的高价值手性羧酸衍生物。