《Current Opinion in Rheumatology》：Update on IgA nephropathy: implications for treatment in IgA vasculitis: a guide for rheumatologists
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综述目的：IgA血管炎（IgAV）和IgA肾病（IgAN）历史上在临床实践和药物开发中被视为不同的疾病实体，尽管越来越多的证据表明共享发病机制。近年来，IgAN领域的治疗性临床试验激增，多项靶向疗法获批，治疗范式正在转变；与此同时，IgAV进展滞后，缺乏随机试
综述目的：IgA血管炎（IgAV）和IgA肾病（IgAN）历史上在临床实践和药物开发中被视为不同的疾病实体，尽管越来越多的证据表明共享发病机制。近年来，IgAN领域的治疗性临床试验激增，多项靶向疗法获批，治疗范式正在转变；与此同时，IgAV进展滞后，缺乏随机试验。风湿病学家能从IgAN中学习什么？IgAV患者能否从IgAN的治疗进展中获益？
近期发现：在本文中，研究人员将比较和对比IgAV与IgAN的流行病学和临床表现，并探讨支持共享发病机制的证据，包括“四击假说”。研究人员将为风湿病学读者综述IgAN的新兴疗法及其生物学基础，并讨论从IgAN学到的经验如何应用于IgAV。
总结：风湿病学家应关注IgAN的治疗进展，这些进展可能为未来IgAV患者（尤其是伴有肾受累者）的管理提供参考。
**论文解读：IgA肾病最新进展对IgA血管炎治疗的启示——风湿病学家指南**
**研究背景与问题**
IgA血管炎（IgAV）与IgA肾病（IgAN）在传统临床实践和药物开发中被视为两种独立疾病，尽管大量证据表明二者共享发病机制。近年来，IgAN领域涌现大量靶向治疗临床试验，多个药物获批，治疗范式发生重大转变；然而IgAV领域缺乏随机对照试验，进展缓慢。风湿病学家能否从IgAN的进展中获益？IgAV患者（尤其是肾受累者）是否可以借鉴IgAN的靶向疗法？这些问题促使研究人员撰写本综述，发表于《Current Opinion in Rheumatology》。研究旨在比较两种疾病的异同，解析共享的“四击假说”发病机制，并梳理IgAN新疗法及其对IgAV的潜在适用性，以指导未来临床实践与试验设计。
**主要关键技术方法**
研究人员采用文献综述方法，整合了多项临床研究和机制研究的关键发现。关键技术包括：全基因组关联研究（GWAS）分析共享遗传易感性位点（如HLA-DRB1区域及21个共享风险位点）；四击假说模型解析发病分子机制；多中心随机对照试验（如NeflgArd、ENVISION、APPLAUSE等）评估靶向药物疗效；队列研究（如英国国家罕见肾脏病注册队列n=2299、中国队列n=1530）分析蛋白尿水平与肾预后关系；以及牛津MEST-C病理评分系统在IgAN和IgAVN（IgAV伴肾炎）中的验证。研究未涉及具体试剂、培养或质粒构建步骤，但明确了样本队列来源，包括法国成人IgAV队列（n=260）等。
**研究结果**
*IGA VASCULITIS AND IGA NEPHROPATHY: SAME OR DIFFERENT DISEASES?*
通过GWAS分析，研究人员发现IgAN与IgAV共享HLA-DRB1区域遗传易感性，并鉴定出21个共享风险位点。组织病理学上，IgAVN与IgAN的肾活检表现无法区分，均表现为系膜IgA沉积、系膜增殖乃至新月体形成；牛津MEST-C评分系统（M=系膜细胞增多、E=毛细血管内细胞增多、S=节段性肾小球硬化、T=肾小管萎缩/间质纤维化、C=新月体）在两种疾病中均与肾预后相关，但IgAVN患者更易出现急性病变（E和C病变），而IgAN患者慢性病变（S和T）更突出。四击假说在IgAN中已被广泛接受，现证实也适用于IgAVN：第1击为黏膜相关淋巴组织（MALT）中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）过度产生（受B细胞激活因子[BAFF]和增殖诱导配体[APRIL]调控）；第2击为抗Gd-IgA1抗体形成；第3击为含抗Gd-IgA1的循环免疫复合物形成（补体激活）；第4击为免疫复合物沉积于血管壁和肾系膜，引发炎症和纤维化。然而，为何IgAN免疫复合物局限于肾系膜而IgAV沉积于多器官（关节、皮肤、胃肠道）仍不清楚。
*A NEW PARADIGM FOR TREATING IGA NEPHROPATHY*
两项关键发现推动了治疗范式转变：低水平蛋白尿（＜1 g/d）患者仍有显著肾衰竭风险（英国队列中10年风险30%，中国队列中任何超过正常值[＞0.3 g/d]的蛋白尿均预示不良预后）；低水平蛋白尿患者接受免疫抑制治疗（如糖皮质激素）可改善肾结局。2025年KDIGO实践指南据此将治疗阈值下调至蛋白尿＞0.5 g/d，并推荐双管齐下策略：一是肾保护措施（生活方式干预、肾素-血管紧张素-醛固酮系统[RAAS]阻断剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2[SGLT2]抑制剂、内皮素-1受体拮抗剂[ERA]如阿曲生坦和司帕生坦）；二是免疫调节治疗。阿曲生坦（选择性ERA）和司帕生坦（双效ERA/血管紧张素II受体拮抗剂）已获批用于IgAN。
*IMMUNOMODULATORY DRUG ADVANCEMENTS IN IGA NEPHROPATHY*
靶向四击假说不同步骤的免疫调节剂已在IgAN获批或进入研发。靶向第1击的药物包括：靶向释放布地奈德（Nefecon，肠道局部糖皮质激素），III期NeflgArd试验显示可显著改善估计肾小球滤过率（eGFR）并减少蛋白尿（9个月时降低27%，12个月后降低48%）；抗APRIL单抗西贝普利单抗（Voyxact），III期ENVISION试验中期分析显示9个月时蛋白尿减少50.2%；双抗APRIL/BAFF抑制剂阿塞西普和泰它西普亦显示蛋白尿改善。泰它西普在IgAVN小样本研究（n=13）和儿科回顾性研究（n=24例）中均显示蛋白尿显著降低，且5例仅有肾外表现的患者胃肠、皮肤和关节症状改善，提示APRIL/BAFF阻断可能也适用于非肾性IgAV。靶向第3击的药物包括：补体因子B抑制剂伊普可泮（Fabhalta），III期APPLAUSE试验显示9个月时尿蛋白肌酐比（UPCR）降低38%；抗C5单抗拉武利珠单抗和C5小干扰RNA西地西均在II期试验中减少蛋白尿；C5a受体抑制剂阿伐可泮在开放性试验中显示适度疗效。
**总结讨论与结论**
结论部分强调：尽管IgAV和IgAN具有共享发病机制和遗传重叠，但在临床和药物试验中仍被分隔管理（IgAV患者被排除于IgAN试验之外）。事实上，两种疾病的肾活检无法区分。随着IgAN靶向治疗库近年迅速扩大，风湿病学家应紧跟这一领域进展，未来临床试验应评估这些疗法在IgAV中的疗效，尤其针对肾受累患者。研究未发现利益冲突。
