难治性、管理复杂及治疗抵抗性脊柱关节炎(Difficult-to-treat, complex-to-manage, treatment-refractory spondyloarthritis)：语义之争抑或实质之别？

《Current Opinion in Rheumatology》：Difficult-to-treat, complex-to-manage, treatment-refractory spondyloarthritis: semantics or substance?

　　

目的：难治疗(difficult-to-treat, D2T)这一概念在免疫介导的炎症性疾病(immune-mediated inflammatory diseases, IMIDs)中日益受到重视，并近期被引入脊柱关节炎(spondyloarthritis, SpA)。包括难管理(difficult-to-manage, D2M)、复杂管理(complex-to-manage, C2M)和治疗抵抗(treatment-refractory, TR)在内的若干术语均用于描述持续症状及对靶向治疗应答不足的疾病状态。本综述旨在阐明中轴型脊柱关节炎(axial SpA, axSpA)与银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)中新兴的D2M与TR疾病构建，及其对该领域新研究的影响。 近期发现：国际脊柱关节炎评估协会(ASAS)、欧洲抗风湿病联盟(EULAR)及银屑病与银屑病关节炎研究评估组(GRAPPA)近期提出定义以界定axSpA与PsA中的D2T临床情形。这些定义趋于一致地区分治疗抵抗(TR)疾病——特征为经多种靶向治疗后仍存在持续性客观炎症，与更广泛的D2M/C2M状态——由包括非炎症因素在内的多因素驱动。新出现数据显示疾病域间的临床与生物学异质性可能导致上述表型。具挑战性的表型表现常显示axSpA与PsA特征重叠，支持SpA谱存在连续体的概念。 总结：区分TR疾病与更广泛的D2M/C2M状态对于避免过度治疗升级及推行个体化多学科诊疗至关重要。尚需进一步研究验证上述定义、明确其影响因素与患病率，并阐明治疗抵抗疾病的分子机制。

本文解读文献发表于《Current Opinion in Rheumatology》。

【研究背景】

脊柱关节炎(spondyloarthritis, SpA)包括中轴型脊柱关节炎(axial SpA, axSpA)与银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)，虽生物制剂改善病情抗风湿药(biologic disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARDs)及靶向合成DMARDs(targeted synthetic DMARDs, tsDMARDs)广泛应用，约30% PsA患者一线bDMARD应答不足，且后续药物留存率递减。目前缺乏治疗反应生物标志物导致试错性换药，持续症状可能源于客观炎症未控，也可能源自骨关节炎、纤维肌痛、心理障碍或依从性差等非炎症因素。既往"难治疗(difficult-to-treat, D2T)"概念在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)中曾统一定义，未早期区分炎症与非炎症机制，而SpA表型多样、合并症多，单一D2T定义不足以指导临床。研究人员旨在梳理并辨析难管理(difficult-to-manage, D2M)、复杂管理(complex-to-manage, C2M)及治疗抵抗(treatment-refractory, TR)在axSpA与PsA中的最新专家共识定义，阐明其临床意义。

【研究方法概要】

研究人员采用叙述性文献综述(narrative review)方法，系统整合近期ASAS针对axSpA提出的D2M-axSpA与TR-axSpA定义、EULAR针对PsA提出的D2M-PsA与TR-PsA定义，以及GRAPPA针对PsA提出的C2M-PsA与TR-PsA定义。通过比对三项专家共识的制定流程（范围综述/scoping review、系统文献综述systematic literature review, SLR、医患调研、任务组task force制定、德尔菲Delphi法共识验证），归纳D2M/C2M与TR的核心判别要素，并结合SpA临床与免疫学异质性探讨二者关系及SpA疾病谱连续性概念。

【研究结果】

INTRODUCTION（引言）

研究人员指出D2T、D2M、C2M、TR等术语在文献中混用，核心问题是明确其指代的是持续客观炎症、非炎症症状驱动或SpA谱重叠表型，以便评估临床适用性。

WHY WE NEED A DIFFICULT-TO-TREAT CONSTRUCT IN SPONDYLOARTHRITIS（为何需要在脊柱关节炎中建立难治疗疾病构建）

研究人员阐述SpA多组织受累及高合并症负担使治疗决策困难，反复治疗失败造成疾病失控及社会经济学损耗，且医患对D2T认知存在差异，故需细分概念以指导个体化切换治疗。

BEYOND SEMANTICS – WHY TERMINOLOGY MATTERS（超越语义——为何术语至关重要）

研究人员强调须区分：(1)持续客观炎症（血清CRP升高或MRI示活动性炎症）经≥2种不同作用机制MoA的b/tsDMARDs仍无效者为TR疾病；(2)症状持续但无客观炎症证据，或由药物不耐受、感染风险、依从性差、慢性疼痛、精神障碍等驱动的属D2M/C2M。RA后期才分出持续性炎症难治RA(persistent inflammatory refractory RA, PIRRA)与非炎症性难治RA(non-inflammatory refractory RA, NIRRA)，而axSpA与PsA定义从初版即纳入此二分法——D2M/C2M涵盖多因素驱动的症状持续，TR是D2M/C2M中经排除非炎症因素后确有客观炎症活动的子集。

CLINICAL AND BIOLOGICAL HETEROGENEITY BEHIND D2M AND TR PHENOTYPES（D2M与TR表型背后的临床与生物学异质性）

研究人员说明SpA不同域对治疗反应差异（如IL-23与IL-17抑制剂对PsA皮损效佳但对滑膜炎/附着点炎效果有限；IL-17抑制剂对axSpA脊柱病变有效而IL-23抑制剂无效），附着点骨组织与软组织免疫细胞及基质组成差异可解释之。共存肠外表现（银屑病、葡萄膜炎、炎性肠病inflammatory bowel disease, IBD）也可致某些药物禁忌（如活动性IBD禁用IL-17抑制剂）从而促成D2M/TR。PsA治疗无应答评估具动态性，不同疾病域可在不同时点进出无应答状态。

CURRENT DEFINITIONS OF D2M AND TR axSpA AND PsA（中轴型脊柱关节炎与银屑病关节炎D2M及TR现行定义）

研究人员总结三大共识要点：

• •
  ASAS定义D2M-axSpA需具备治疗失败（therapeutic failures）、活动性疾病体征、患者/风湿科医生认为症状成问题；TR-axSpA在此基础上要求排除其他驱动因素后仍有客观炎症证据（CRP⁺或MRI⁺）且ASDAS ≥2.1。
• •
  EULAR定义D2M-PsA需对≥2种不同MoA的b/tsDMARDs应答不足、至少存在高/极高疾病活动度或活动征象或快速放射学进展或生活质量下降、医患认为管理困难；TR-PsA在此基础上要求排除非炎症驱动后有客观炎症证据且未能达/维持低疾病活动low disease activity, LDA或存活动肠外表现extra-musculo-skeletal manifestations, EMMs)。
• •
  GRAPPA定义C2M-PsA门槛略宽（≥1种b/tsDMARDs应答不足、未能达/维持LDA或客观炎症或活动EMMs或其他驱动因素、医患认为症状成问题）；TR-PsA要求C2M-PsA基础上排除非炎症驱动后有客观炎症、对≥3种PsA疗法包括≥2种不同MoA的b/tsDMARDs应答不足、且症状被患者和医生共同认为成问题。各定义均认可D2M/C2M为动态状态可随时间变化，暂未纳入时间框架。

THE CONSTRUCT OF D2M AND TR DISEASE AS ARGUMENT FOR A UNIFYING SpA DISEASE SPECTRUM（D2M与TR疾病构建作为SpA统一疾病谱的论据）

研究人员指出D2M-axSpA队列可出现外周关节受累及银屑病，D2M-PsA研究中可见中轴受累，提示axSpA与PsA在复杂情形下表型交融，支持SpA为连续谱(continuum)而非截然分割的病种，应深入探究重叠表型以揭示共有致病通路服务治疗决策。

【讨论与结论总结】

研究人员总结认为：D2T概念在SpA中应细分为D2M/C2M（多因素驱动的症状持续及治疗困难）与TR（经排除非炎症因素后确证持续客观炎症且对多线不同MoA靶向治疗无效）。区分二者可避免过度盲目升级抗风湿治疗，引导针对性多学科干预（如疼痛科、心理科、康复科处理非炎症成分）。ASAS、EULAR、GRAPPA近期各自提出的共识虽有细微差别（GRAPPA用C2M表述且入组门槛稍宽），但核心均要求区分客观炎症与非炎症驱动因素。尚需前瞻性研究验证定义的人群适用性、真实患病率及TR的免疫病理机制。未来对SpA复杂表型重叠的系统性探索将深化对SpA本质的理解，推动个体化精准管理。

结论原文翻译：综上所述，学界日益认识到有必要剖析导致SpA中D2M与TR疾病的因素，新定义有望指引该领域研究。axSpA与PsA队列中TR疾病的临床情形对治疗策略提出挑战，需转变治疗范式。在此背景下，新兴文献强调需探索致治疗抵抗疾病的免疫病理机制，从而深化对SpA概念的理解。