N-苄基脲与手性氨基锂酰胺的不对称去质子化——二环丙基甲基(Dcpm)作为耐有机锂氮保护基

《Organic Letters》：Enantioselective Lithiation of N-Benzyl Ureas with a Chiral Lithium Amide: Dicyclopropylmethyl (Dcpm) as an Organolithium-Resistant Nitrogen Protecting Group

　　

用含手性锂酰胺碱处理N-苄基脲衍生物可引发对映选择性去质子化，生成苄基锂(benzyllithium)中间体，其可被亲电试剂捕获得到具有良好对映体过量(enantiomeric excess, er/ee)的产物。去质子化反应需位阻较大的氮取代基以获得良好对映选择性；采用二环丙基甲基(dicyclopropylmethyl, Dcpm)基团作为一种新型耐有机锂且酸不稳定的保护基，既促进了对映选择性去质子化，又可在脱保护与溶剂解后获得氨基甲酸酯保护的伯手性苄胺。

论文解读：N-苄基脲与手性氨基锂的不对称去质子化及Dcpm保护基的应用

一、研究背景与意义

手性胺是天然产物、药物及农用化学品中的关键结构单元，其中对映纯的α-烷基苄胺(α-alkyl benzylamines)是多种药理活性分子的砌块。目前合成手性苄胺最常用的方法是过渡金属催化反应（如亚胺/烯胺不对称氢化、C(sp³)–H胺化、对亚胺不对称加成）及生物催化法，也有文献报道利用对映选择性锂化(enantioselective lithiation)策略。已有苄胺苄位对映选择性锂化–取代反应均需化学计量(+)?金雀花碱(sparteine)或其替代配体与强锂碱（如s?BuLi），但该手性配体昂贵且供应受限，因此使用更易得的手性锂酰胺碱(chiral lithium amide base)更具吸引力。研究人员此前曾报道用N′?芳基?N?苄基脲与手性锂酰胺碱经不对称苄位去质子化生成手性有机锂中间体，进而发生立体专一分子内芳香亲核取代(S_NAr)实现苄胺α?芳基化。本研究在此基础上探究：用合适取代的N?苄基脲与手性锂酰胺碱发生对映选择性锂化后，苄基锂被亲电试剂捕获发生立体专一代替反应的可行性；筛选尿素氮上的取代基以获得高对映选择性；引入二环丙基甲基(dicyclopropylmethyl, Dcpm)这一新型耐有机锂、酸不稳定保护基，以便最终获得氨基甲酸酯保护的伯手性苄胺。

该研究发表于《Organic Letters》。

二、主要关键技术方法

研究人员设计合成一系列N?苄基?N?取代?N′?叔丁基?N′?甲基脲底物，在THF中?78?℃下用不同手性锂酰胺碱（如(R)?3、(R)?4、(S)?5）处理使苄位发生对映选择性去质子化生成苄基锂，随即加入亲电试剂（如碘甲烷、环丁酮、Me₃SiCl）捕获；通过改变尿素氮取代基（乙基、异丙基iPr、叔丁基tBu、Dcpm等）、N′位取代基（tBu?Me vs Ph?Me等）、碱的种类与当量、反应时间筛选最优条件；用制备型手性HPLC测定产物对映体比(enantiomeric ratio, er)；以Dcpm保护的底物经温和酸性脱保护及中性溶剂解将脲转化为Cbz（氨基甲酸酯）保护的伯手性苄胺，验证er得以保持；通过已知(R)?构型标准品比对HPLC保留时间确定绝对构型。

三、研究结果

（一）反应条件优化（表1数据归纳）

研究人员以N?苄基?N?取代?N′?tBu?N′?Me脲1与手性锂酰胺碱3（2.2?eq）在THF ?78?℃作用5?min后加MeI，发现：N上取代基为乙基（1a）得外消旋产物；异丙基（1b）得75%收率、81:19?er（最佳）；tBu（1c）无转化；N′位若非tBu?Me（如1d、1e）则er下降；碱减至1.1?eq收率降低，延长反应时间虽提高收率但er下降，放置2?h后er降至50:50，表明苄基锂在小时级时间尺度发生外消旋化，须短反应时间；改用更大位阻萘基碱4略提er（83:17）但收率降，改用较小位阻碱5 er降低。最终选定N?iPr / N′?tBu?Me脲1b与碱3（2.2?eq），?78?℃ 5?min为较佳条件。

（二）底物适用范围（Scheme?2）

以优化条件考察不同苯环取代的N?苄基?N?iPr?N′?tBu?N′?Me脲6，与碱3及MeI反应得α?甲基化产物7。环己基替代iPr得相似收率与er。一般邻位取代苯环（o?Me、o?OMe、o?F、o?Cl、o?Br等）er升高（最高达87:13），间位取代稍低，对位给电子基（p?OMe、p?Me）使er与收率显著下降；卤素取代基在此条件下不被手性锂酰胺破坏（区别于s?BuLi–sparteine体系）。两个邻位取代不被耐受。绝对构型经对照(R)?7a确认为(S)?构型，表明(R)?3优先夺取pro?S质子，取代反应为构型保持。

（三）Dcpm保护基衍生物的锂化与脱保护（Scheme?4、Scheme?5）

研究人员用空间位阻近似iPr且耐强碱、可经酸促溶剂解脱除的Dcpm替代N上iPr得底物8/9，以碱3（3?eq）?78?℃ 15–20?min后加亲电试剂，得烷基化产物9与相应iPr类似物er相当甚至略优（如9b、9c）。活泼亲电试剂环丁酮得优异er，但氯三甲基硅烷无产物；改用N上未取代的三取代脲10与过量碱3及Me₃SiCl可实现对映选择性硅基化得11。Dcpm保护产物9在温和酸性条件下脱Dcpm，随后脲在中性的醇/水介质中溶剂解生成Cbz保护的伯手性苄胺，er无损失。

四、讨论与结论翻译

研究人员总结：易得的N?苄基脲衍生物可用手性锂酰胺碱实现对映选择性锂化，生成的苄基锂在对映体时间尺度内构型稳定，可与活泼亲电试剂发生立体专一的取代反应；脲键断裂可得对映富集、具药物相关性的α?取代苄胺衍生物。使用位阻合适的氮取代基（iPr或Dcpm）及N′?tBu?N′?Me对高er至关重要；引入Dcpm作为耐有机锂、酸不稳定保护基不仅维持对映选择性，还可通过温和酸解脱除及溶剂解转化为氨基甲酸酯保护的伯手性苄胺，拓展了该方法在合成手性伯胺中的应用价值。