胰高血糖素样肽-1激动剂对比安慰剂对心脏直视手术后肺功能下降的影响：GLORIOUS随机临床试验的一项子研究

《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》：Glucagon-Like Peptide-1 Agonist vs. Placebo and Pulmonary Decline After Open-Heart Surgery: A Substudy of the GLORIOUS Randomised Clinical Trial

　　

背景：心脏直视手术后的肺功能下降是公认的并发症，其影响持续至术后远期。体外循环继发的炎症介导的肺损伤和缺血-再灌注损伤被认为是其潜在的病理生理驱动因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在此背景下已成为有前景的保护剂。
目的：旨在研究在体外循环期间及脱离过程中输注GLP-1RA艾塞那肽，与安慰剂相比，能否减轻术后3个月时肺一氧化碳弥散量（DLCO）和通气功能的下降。
方法：在这项预先设定的探索性子研究中，作为随机临床GLORIOUS试验的一部分，878名接受非急诊冠状动脉旁路移植术（CABG）和/或外科主动脉瓣置换术（SAVR）的成年患者被随机分配，在体外循环期间至术后早期持续输注GLP-1RA艾塞那肽或安慰剂。在术前和术后3个月测量了肺一氧化碳弥散量（DLCO）和通气功能（FEV₁/FVC）。
结果：DLCO（校正后的预测百分比）中位数从术前的80%下降至术后3个月的72%，相当于-7.7个百分点（pp）的差异（95% CI 6.2 至 9.1；p < 0.001）。FEV₁/FVC从术前的0.75下降至术后的0.73，相当于-1.6的差异（95% CI 1.0 至 2.1；p < 0.001）。然而，艾塞那肽组与安慰剂组在下降程度上无显著差异（所有p > 0.3）。亚组分析结果一致。
结论：虽然心脏直视手术后3个月，肺弥散功能和通气功能均表现出轻度至中度下降，但与安慰剂相比，GLP-1RA艾塞那肽并未减轻这种下降。

**论文解读：GLP-1RA艾塞那肽对心脏直视手术后肺功能保护的探索性研究**

**研究背景与问题**
肺功能不全是心脏直视手术后常见的并发症，其影响可延伸至术后早期之后。尽管围手术期管理和手术技术不断进步，近期研究报道术后4个月肺弥散功能和通气功能下降可达13%。其病理生理机制被认为与体外循环（CPB）过程中自体血液的体外循环引发的大规模免疫激活有关，而脱离CPB期间的肺再灌注阶段尤其易受炎症介导的肺组织损伤的影响。然而，此领域的研究仍不充分，且缺乏来自随机临床试验的数据。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）近年来已显示出超越其促胰岛素特性的器官保护潜力。临床前研究表明其在急性肺损伤中具有抗炎作用并能减轻肺纤维化。临床研究也显示GLP-1RA可改善慢性肺病成年患者的用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）。此外，人类肺组织拥有高密度的GLP-1受体，使得此类药物成为CPB辅助心脏直视手术中肺保护的一个有吸引力的靶点。基于此，研究人员开展了此项研究，旨在探索GLP-1RA是否能减轻接受非急诊CPB辅助心脏直视手术患者的术后肺功能下降。该研究论文发表在《Acta Anaesthesiologica Scandinavica》上。

**关键研究方法**
本研究是GLORIOUS试验一项预先设定的探索性子研究。研究纳入了878名在丹麦一家大型三级医疗中心接受非急诊冠状动脉旁路移植术（CABG）和/或外科主动脉瓣置换术（SAVR）的成年患者。患者被随机分配至艾塞那肽组或安慰剂组，在CPB期间及术后早期接受持续静脉输注。研究的主要结局指标是术前与术后3个月之间DLCO（校正后的预测百分比）和FEV₁/FVC的差异。肺功能测试使用NDD EasyOne Pro设备进行，包括通过单次呼吸标准稀释气体法测量DLCO，以及根据指南进行肺活量测定（包括FEV₁、FVC和FEV₁/FVC）。统计分析采用混合效应模型来评估组间差异，并进行了亚组分析以探讨治疗效应在不同患者特征（如年龄、性别、既存慢性肺病、CPB持续时间、再灌注持续时间）中的潜在异质性。

**研究结果**
1. **血浆葡萄糖水平**：研究药物输注前，两组血浆葡萄糖水平相似。输注后，艾塞那肽组的血浆葡萄糖水平显著低于安慰剂组。
2. **术前与术后3个月肺功能差异**：在整个研究队列中，无论干预组别，术后3个月所有肺功能参数均出现显著下降。DLCO（校正后的预测百分比）中位数从术前的80%降至72%，下降7.7个百分点。FEV₁/FVC中位数从术前的0.75降至0.73。FEV₁（预测百分比）和FVC（预测百分比）也分别出现显著下降。
3. **干预组间术后肺功能下降差异**：术后肺功能下降的程度在艾塞那肽组和安慰剂组之间没有显著差异。DLCO（校正后的预测百分比）的组间下降差异估计值为-0.2个百分点，FEV₁/FVC的组间差异估计值为0.001，均无统计学意义。
4. **亚组分析**：在所有指定的亚组（如年龄、性别、既存肺病、CPB持续时间、再灌注持续时间）中，均未观察到艾塞那肽组与安慰剂组在术后肺功能改善或稳定几率方面存在差异。

**讨论与结论**
本研究是GLORIOUS试验的一项探索性子研究，纳入了接受非急诊CPB辅助心脏直视手术的低风险患者。研究发现，在术后3个月，患者的通气性能和肺弥散功能均出现轻度至中度（约6%–8%）的下降。这一发现与现有关于此患者群体长期结局的有限证据一致。然而，与安慰剂相比，GLP-1RA艾塞那肽并未减轻这种下降，且该结果在所有亚组分析中保持一致。研究人员讨论了中性结果的可能原因，包括艾塞那肽的剂量和给药时机是否足以支持研究目标，以及术后肺功能障碍的多因素病因（除炎症和缺血-再灌注损伤外，还包括膈肌功能障碍、胸壁力学改变、呼吸肌无力等）。研究也指出了局限性，如单中心设计、DLCO数据缺失较多、未对多重检验进行校正以及随访时间仅限于3个月。未来研究可能需要更长的随访时间、使用更新型的GLP-1RA（如司美格鲁肽）以及关注以患者为中心的结局指标。

**研究结论**：在这项GLORIOUS随机临床试验的探索性子研究中，体外循环辅助心脏手术后3个月，患者的通气功能和弥散能力出现轻度至中度下降。然而，与安慰剂相比，输注GLP-1RA艾塞那肽并未减轻这种下降。