碘介导的电化学非对映选择性烯胺酮(Enaminone)合成法

《ChemElectroChem》：Iodine-Mediated Electrochemical Diastereoselective Synthesis of Enaminones

　　

报道了一种高效的碘(I2)介导的电化学方法，可在温和可持续条件下以硫代酰胺(thioamide)与有机重氮化合物(organic diazo compound)为原料合成烯胺酮(enaminone)。该转化过程利用电流驱动，无需化学计量氧化剂或金属催化剂。所建立的实验方案可实现叔硫代酰胺与重氮酯(diazo ester)及重氮酮(diazo ketone)的直接偶联，以中等至较好的产率得到多种烯胺酮。重要的是，该电化学工艺易于放大，展现出实际应用潜力。综上所述，本工作拓展了硫代酰胺在电合成中的合成用途，并为有机合成及药物化学中重要结构单元——烯胺酮的制备提供了一种可持续、低成本的策略。

本文解读发表于《ChemElectroChem》的研究论文"Iodine-Mediated Electrochemical Diastereoselective Synthesis of Enaminones"，由Ijaz Khan、G?owacki Micha? P.及Rybicka-Jasińska Katarzyna完成。

研究背景与意义

有机电合成利用电流作为清洁可调试剂，可在无化学计量氧化还原剂条件下精准调控反应路径，减少废弃物并提高官能团耐受性，是传统合成方法的环境友好替代方案。硫代酰胺因硫原子强亲核性及独特氧化还原行为，是生物活性分子及杂环构建的重要砌块(building block)，但其经典活化常需苛刻条件、金属催化剂及氧化剂。重氮酯可产生卡宾(carbene)或类卡宾中间体广泛用于成键反应，但其与含硫底物的电化学偶联尚待开发。烯胺酮(enaminone)具双亲核-亲电位点，是药物及杂环合成的关键中间体，传统由硫代酰胺与重氮化合物经金属催化（铜、钌、铑）或高温制备。鉴于此，研究人员开发了碘(I₂)介导的无外加预金属催化剂电化学方法，实现硫代酰胺与有机重氮化合物的直接偶联制烯胺酮。

主要关键技术方法

以硫代酰胺与重氮酯为模型底物，采用恒电流(constant current)电解池筛选溶剂、电解质(如NBu₄PF₆)、电极材料(Cu阳极/Ni阴极)、I₂用量、电流强度及电荷量(F/mol)；通过对照实验（无I₂、无电流、无Cu阳极、加TEMPO自由基捕获剂、以苯乙烯替代硫代酰胺验证卡宾中间体、循环伏安法Cyclic Voltammetry, CV）探明必要条件与机理；在优化条件下进行底物普适性考察（不同芳基/烷基叔硫代酰胺、各类重氮酯及重氮酮）及1 mmol规模放大实验；产物经NMR及GC-MS表征，并以所得烯胺酮与硫脲进行电化学后转化合成潜在抗真菌杂环验证实用性。

研究结果

1 Introduction

综述电合成优势、硫代酰胺及重氮化合物现有活化局限，指出硫代酰胺与重氮化合物电化学偶联未见报道，引出本研究目标——发展碘介导电化学法制烯胺酮。

2 Results and Discussion

研究人员以N,N-二甲基苯甲硫代酰胺(1)与重氮乙酸乙酯(EDA, 2)为模板，在I₂存在下恒电流(5 mA)电解得烯胺酮3（45%产率）。系统优化后最佳条件为：Cu片阳极/Ni片阴极，NBu₄PF₆（0.4 mmol）作支持电解质，恒电流 I = 4 mA，电荷量3 F/mol，DCM溶剂，得3产率89%。对照证实去除I₂或Cu阳极均不发生反应；无电流时效率显著降低，表明电化学氧化至关重要。

底物范围考察显示：叔硫代酰胺（芳香及脂肪族，产物3–11, 14–19）中等至较好产率，氮上取代基位阻影响产率（位阻大产率降）；苯环供/吸电子基兼容（53%–59%）；伯硫代酰胺生成二聚副产物(1,2,4-噻二唑啉)，仲硫代酰胺无转化。重氮试剂方面，不同烷氧基重氮酯(-OEt, -Ot-Bu, -OBn)及重氮酮均可参与，分别以较好产率得烯胺酮（产物3, 20–22, 24–25及23, 45%），α,α-二取代重氮物不反应。反应具非对映选择性，仅生成E-构型烯胺酮。放大至1 mmol规模仍获75%产率。以产物3与硫脲电化学后转化得潜在抗真菌活性杂环26（90%，两步总收率80%），证明实用性。

基于TEMPO捕获实验（产率降至36%但未检出TEMPO加合物，排除自由基链机理）、苯乙烯对照实验（生成环丙烷证明铜卡宾中间体存在）及CV数据，研究人员提出机理：阳极I₂氧化原位生成CuI物种，与重氮化合物形成铜卡宾B；B进攻硫代酰胺C的S原子生成铜络合物D，解离CuI释放硫代羰基叶立德(thiocarbonyl ylide) E；E经1,3-电环合形成硫杂环丙烷(thiirane) F，再经硫挤出(sulfur extrusion)得烯胺酮G；阴极发生溶剂（或DCM添加剂）还原。

3 Conclusion / 讨论与结论翻译

研究人员总结：开发了碘介导的电化学方法，以硫代酰胺与有机重氮化合物合成烯胺酮。该转化在温和、无预加金属催化剂条件下以电流驱动，适用于多种叔硫代酰胺与重氮酯，官能团兼容性好，中等至较好产率。机理研究表明涉及电化学原位生成铜卡宾物种，硫进攻后经重排得烯胺酮。反应具非对映选择性(E-异构体)且易放大。该工作拓展了硫代酰胺在电合成中的用途，为烯胺酮构建提供可持续低成本策略，丰富了绿色电合成工具箱。

"In summary, we have developed an efficient iodine-mediated electrochemical method for the synthesis of enaminones from thioamides and organic diazo compounds. The transformation proceeds under mild, pre-metal-catalytic-free conditions using electric current as a sustainable driving force. The protocol shows broad applicability to a variety of tertiary thioamides and diazo esters, tolerating diverse functional groups and delivering the desired enaminones in moderate to very good yields. Mechanistic studies suggest the involvement of an electrochemically generated copper carbene species, followed by sulfur attack and subsequent rearrangement leading to enaminone formation. Importantly, the reaction is diastereoselective, readily scalable, highlighting its practical potential. Overall, this work expands the synthetic utility of thioamides in electrosynthesis and provides a sustainable and cost-effective strategy for enaminone construction, contributing to the growing toolbox of green electrochemical transformations in organic synthesis."