立体专一性亲核芳香取代反应合成阻转异构4-氨基-N-芳基喹啉鎓盐

《Chemistry – A European Journal》：Stereoretentive Nucleophilic Aromatic Substitution Accesses Atropisomeric 4-Amino-N-Arylquinolinium Salts

　　

研究人员报道了一种通过胺类与阻转异构N-芳基喹啉-4-酮的立体专一性S_NAr型反应，经由相应氯喹啉鎓氯化物的原位生成，来获取N-芳基-4-氨基喹啉鎓盐的新型合成路线。利用X射线晶体学、DFT（密度泛函理论）分析、循环伏安法和紫外-可见光谱对这类手性盐的性质进行了研究。结果表明，它们具有很高的旋转能垒（寿命可达数千年）、新的光物理性质以及较低的氧化电位。通过喹啉鎓盐的简单去质子化，可以获得中性的轴向手性喹啉亚胺。

**研究背景与意义**

围绕单键的受限旋转——通常是联芳体系中庞大的邻位取代基所致——可以导致被称为阻转异构体的独特立体异构体，其表现出轴向手性。含有阻转异构C─C轴的分子作为手性催化剂、配体以及因其药物特性已被广泛研究。然而，含有轴向手性C─N键的分子直到最近才引起关注。含有这种连接方式的天然产物已有报道，例如具有抗菌特性的marinopyrroles以及表现出多种生物活性的萘基异喹啉生物碱家族分子。近年来，对杂联芳阻转异构现象的药物兴趣显著增加，许多报道的结构被发现具有抗肿瘤特性，包括erastin、NCATS-SM5637，以及最引人注目的、由安进公司开发的首创KRAS抑制剂sotorasib。其他例子包括强效镇静剂和娱乐性药物甲喹酮，以及对COVID-19和COPD等肺部疾病显示出抗炎作用的N-芳基吡啶酮PH-797804。

合成含有C─N手性轴的分子方法日益普遍。相比之下，迄今为止报道的获取阻转异构季铵化C─N⁺联芳盐的途径很少，其化学性质仍极少被探索，尽管商业抗菌剂（地喹氯铵）和抗寄生虫药（扑蛲灵）含有季铵化喹啉核心。存在获取该家族外消旋和非手性分子的现代方法，包括利用Zincke反应和吡喃鎓缩合等成熟化学方法，N-芳基化策略也已出现，例如使用高价碘(III)、Cu/Fe催化、对吖啶酮的加成-消除、电化学驱动的阳极氧化方法，以及通过铜催化的Chan–Lam偶联将吡啶与芳基硼酸偶联。Sparr等人报道的阻转异构N-芳基吖啶鎓催化剂的合成工作启发了本研究团队先前的研究，即从阻转异构4-喹啉酮前体合成对位取代的轴向手性喹啉鎓盐，同时保持手性轴。喹啉鎓盐的合成通过两种方法实现：将PhLi加成到中性喹啉-4-酮上，或预处理中性物种与草酰氯随后加入PhMgBr，以生成具有不同立体保持程度的4-苯基-喹啉鎓盐。使用芳基金属有机试剂存在一个困难，即竞争性的单电子还原途径在某些情况下导致产物外消旋化。本研究旨在利用N-芳基4-氯喹啉鎓物种对S_NAr化学的反应性，实现对位取代的轴向手性N-芳基喹啉鎓盐的完全立体保持，并避免使用苛刻的金属有机试剂。

**关键技术方法概述**

研究人员首先通过两步法合成了少量烯胺酮底物：2-溴苯甲酰氯与苯乙炔的Sonogashira偶联得到相应的二苯基炔酮，随后与各种邻位取代的苯胺进行氢胺化得到所需的烯胺酮底物1。基于先前报道的优化条件，研究人员采用不对称钯催化的烯胺酮分子内环化反应（Buchwald–Hartwig偶联）来获得轴向手性N-芳基-4-喹啉酮2。为了进行后续的S_NAr反应，他们通过喹啉-4-酮与草酰氯反应，优化了氯喹啉鎓氯化物中间体3的原位生成条件。随后，在温和条件下，将原位生成的中间体3与各种伯胺和仲胺亲核试剂进行一锅法S_NAr反应，合成了目标4-氨基喹啉鎓盐5。此外，通过喹啉鎓盐的碱处理（氢氧化钠溶液）实现了中性环外亚胺6的合成。

**研究结果**

**2.1 合成**

研究人员首先合成了小规模的烯胺酮库，并优化了不对称Buchwald–Hartwig环化条件以获得喹啉-4-酮2。尽管在放大反应中难以重现小规模反应的对映选择性，但通过“规模放大”过程（并行运行多个小规模反应）获得了足够量的手性材料用于后续研究。他们合成了具有不同邻位取代苯胺的喹啉-4-酮库（2a–2c），获得了中等至良好的产率（60%–77%）和非常好的对映选择性（85%–92% ee）。

在优化氯喹啉鎓中间体3的形成条件时，意外发现当反应在DMF存在下进行时，会通过S_NAr型反应生成二甲氨基喹啉鎓盐4。这促使研究人员探索了中间体3与各种胺的S_NAr反应。使用吡咯烷作为亲核试剂，以69%的产率获得了4-氨基喹啉鎓盐5a，并实现了完全的立体保持。随后，他们使用各种伯胺和仲胺合成了一个盐库，并测量了每个盐的立体保持程度。反应通常给出良好的产率。吡咯烷衍生的分子5a–c以中等产率（69%–73%）形成，类似于空间位阻更大的二异丙胺衍生的5g–i和二苄胺衍生的盐5j–l。相比之下，哌啶衍生的喹啉鎓5d–f和伯胺衍生的5m–r以优异的产率（86%–99%）形成。没有观察到明显的副产物，较低的产率通常伴随着相应喹啉-2-酮2的形成，这可能是由于痕量水的存在导致的水解。回收的喹啉-2-酮与起始原料具有相同的ee值。与先前使用有机金属亲核试剂的工作不同，本研究观察到所有可测量的喹啉鎓产物几乎没有外消旋化。

对于使用伯胺亲核试剂合成的盐5j–5o，产物喹啉鎓可能与中性的环外亚胺衍生物存在平衡。为了验证是否可以生成类似的亚胺，研究人员用氢氧化钠溶液处理5l，将其定量转化为亚胺6，且没有损失立体化学完整性。

**2.2 机理讨论**

观察到的卓越立体保持（这与研究人员先前使用有机金属亲核试剂的相关工作形成对比）值得仔细研究。在先前的工作中，研究人员假设在类迈森海默中间体中（或亲核试剂与喹啉鎓盐之间发生单电子转移的产物中），轴向氮的锥化程度增加，相应的旋转能垒降低，导致部分或完全的外消旋化。在当前情况下，可以提出几种解释来说明立体保持行为。（1）反应可能通过协同的S_NAr过程进行。Jacobsen等人报道，在带有良好离去基团的杂芳环中进行S_NAr反应时，反应倾向于协同机理而非形成迈森海默中间体。缺乏类迈森海默中间体可以解释这些反应中观察到的外消旋化缺失。（2）发生了分步的S_NAr反应，但类迈森海默中间体寿命很短，以至于轴向键旋转在动力学上无法与氯离子的消除竞争。（3）如果轴向键旋转比消除更快，同样的加成-消除反应也可能通过轴→中心→轴的手性转移形成对映体富集的产物。然而，中间体中手性轴与立体生成中心之间的距离使得该过程在两步中不太可能具有如此高的立体诱导性，并且类迈森海默中间体中C─N轴周围的位阻拥挤表明键旋转可能很慢。因此，研究人员认为，立体保持行为的解释要么是（1），要么是（2）——即类迈森海默中间体要么根本不形成，要么寿命足够短，从而避免了因键旋转导致的外消旋化。

**2.3 分析和光谱性质**

通过气相扩散法生长了5k的单晶外消旋体，从而能够进行单晶X射线衍射分析。与课题组先前报道的轴向手性4-苯基-喹啉鎓盐的比较显示，轴向C-N键长相似。有趣的是，环外C6─N2键是结构中最短的C─N键，这很可能是由于该结构的亚胺鎓共振形式有显著贡献。N-芳基环与喹啉鎓环面倾斜，并且比先前的例子至少倾斜3°。还观察到轴向氮有更大的锥化（在4-苯基盐中N周围角度之和为360.0°，而5k为358.8°），这也与亚胺鎓共振形式是重要贡献者一致，尽管晶体堆积效应不能排除是造成这种差异的一个因素。观察到氯离子反离子与N2─H配位，这与先前研究中反离子与缺电子的喹啉鎓环π表面配位形成对比。

考虑到先前指出的实验测定此类结构旋转能垒的困难，研究人员使用DFT方法获得了5b、5c和5i的能垒。分析显示，5b和5c具有最高的旋转能垒（ΔG?分别为36.4和36.0 kcal mol^?1）。5c的能垒比先前报道的类似4-芳基化喹啉鎓盐降低了3.6 kcal mol^?1，这与轴向氮存在更大的锥化一致。有趣的是，4-氨基取代基的性质似乎影响分子的旋转能垒，这从5i的动力学能垒降低（32.2 kcal mol^?1）可以明显看出。环外亚胺6的能垒与喹啉鎓盐相比显著降低（26.2 kcal mol^?1，t_1/2 ～16天），这与轴向氮更大的锥化一致。这些结果表明，对于未来在不对称催化中的任何应用，亚胺应在使用前立即形成并在低温下使用，或者应通过在手性轴上引入额外的空间位阻来提高能垒。

Lambert等人报道了使用2π芳香性三氨基环丙烯鎓（TAC⁺）离子作为电光催化剂，通过在电化学条件下初始氧化形成双阳离子中间体。该TAC⁺物种允许这种催化行为的一个关键特征是其可及的氧化电位（E_1/2 = +0.88 V vs. Fc/Fc⁺）。研究人员设想合成的喹啉鎓盐可能作为这些体系的6π芳香性类似物。通过循环伏安法测定了一些带有仲氨基的喹啉鎓化合物的阳极（氧化）峰电位（Epa）。所有化合物都显示出不可逆的氧化波，这与最初形成的自由基双阳离子的快速后续化学反应一致。发现4-哌啶基化合物5d–f的电位在+0.79至+0.82 V之间（vs Fc/Fc⁺），略低于报道的TAC⁺离子的氧化电位。此外，这些化合物之间的电位差异表明，N-芳基环和胺的性质可能允许调节该氧化还原电位。吡咯烷基取代的5a的电位再次略低（+0.72 V vs. Fc/Fc⁺），并且奇怪的是，发现化合物5g有两个低得多的氧化峰（E_ox1 = +0.22 V，E_ox2 = +0.65 V vs. Fc/Fc⁺），这可能是由于庞大的胺取代基阻止了环外胺与缺电子π体系的有效共轭。

N-芳基喹啉鎓盐在结构上与N-芳基甜菜碱染料相似，后者以其光物理性质（如溶剂化显色）而闻名，而基于吡啶鎓/喹啉鎓的化合物已被用于阴离子传感和作为颜色可调的液晶。鉴于此，研究人员试图确定喹啉鎓盐库中可能存在的任何基于光化学的结构-活性关系。哌啶基系列5d–f与原始喹啉酮起始原料2a–c的紫外-可见吸收光谱比较显示，盐的吸收显著增加，并且有明显的红移。与先前的4-苯基-喹啉鎓盐一样，N-芳基环的性质似乎对吸收没有影响。此外，N-萘基系列化合物5c、5f、5i、5l和5o的吸收光谱显示了4-氨基取代基对吸收的影响。有趣的是，在化合物5c、5l和5o之间没有看到太大变化，但在4-哌啶基和4-异丙基盐5f和5i中可以看到轻微的红移。这突出了给电子取代基对喹啉鎓物种吸收性质的影响，很可能是由于空间位阻阻止胺孤对电子与喹啉鎓π体系有效共轭，从而导致不同的π共轭效应。

**讨论与结论总结**

研究人员报道了一种通过立体保持性S_NAr策略获取阻转异构N-芳基-喹啉鎓盐的新方法。伯胺和仲胺亲核试剂均可耐受，从而能够获得一系列新型轴向手性4-氨基喹啉鎓盐。通过单晶X射线衍射研究了这些化合物的结构，显示环外胺孤对电子与缺电子喹啉鎓环存在显著共轭。DFT分析表明，这些化合物显示出数千年的热外消旋化半衰期。分别通过CV和紫外-可见光谱研究了盐的电化学和光化学性质，明确的结构-活性关系突出了喹啉鎓平台的可调性。研究人员认为，这类阻转异构N-芳基-4-氨基喹啉鎓盐可能在不对称相转移催化中，或作为Pt或Au催化中的手性α-阳离子配体找到用途。这些材料可调的光物理性质和可及的氧化电位，与已确立的三氨基环丙烯鎓电光催化剂相当，表明有必要进一步研究它们在电光催化中的潜力。