综述：二氧化硫介导健康皮肤与皮肤病学生化改变及分子机制

《Biomolecules》：Biochemical Changes and Molecular Mechanisms Mediated by Sulfur Dioxide in Healthy Skin and Dermatological Disorders

　　

皮肤作为机体抵御环境威胁的第一道防线，在外部侵害因子与内部系统之间发挥屏障作用。目前关于二氧化硫（SO₂）在生物学和医学中作用的证据有限。环境污染物（包括SO₂）可增加皮肤中活性氧（ROS）的产生，导致氧化损伤，可能加剧各种皮肤病状况。内源性SO₂作为气体信号分子家族（gasotransmitter family）的第四成员，是一种生物信号分子。其在多种人类皮肤细胞中生成，包括血管平滑肌细胞（VSMCs）、内皮细胞、肥大细胞、角质形成细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、真皮免疫细胞群等，并在生理相关浓度下发挥多重功能。内源性SO₂通过其抗氧化、抗炎和细胞保护效应，在调节细胞信号和维持皮肤稳态中发挥关键作用。SO₂的异常生成和代谢与皮肤中的多个关键过程相关，包括血管生物学、免疫应答、细胞增殖、色素沉着、恶性肿瘤、保护性屏障、衰老及应激抵抗。本综述系统阐述了SO₂在皮肤健康与疾病中的重要作用。全面理解SO₂在人类皮肤中的复杂分子效应及机制，以及气体治疗（gas therapy）的发展，对于将基础研究转化为临床应用至关重要。

**一、绪论**

皮肤作为人体最大的器官，由表皮、真皮和皮下组织三层构成，主要细胞包括角质形成细胞（keratinocytes）、树突状细胞、成纤维细胞（fibroblasts）、肥大细胞（mast cells）、巨噬细胞（macrophages）和脂肪细胞（adipocytes）。其在保护机体抵御各种应激因子的同时，极易受到氧化损伤。近年研究揭示SO₂兼具外部污染物（毒性因子）与气体信号分子（调节皮肤生理和病理过程的调控因子）的双重角色。流行病学研究已证实空气污染（包括SO₂）短期和长期暴露与特应性皮炎（atopic dermatitis）、银屑病（psoriasis）、荨麻疹（urticaria）、痤疮等多种慢性皮肤病加重显著相关。

气体信号分子（包括一氧化氮NO、硫化氢H₂S、一氧化碳CO及SO₂）在皮肤生理病理中的调控作用日益明晰，共同构成精细调节的网络系统。内源性SO₂以其强效的抗氧化、抗炎和细胞保护特性著称，可中和氧自由基、改善线粒体功能并减少细胞衰老。值得注意的是，SO₂具有浓度依赖性：低浓度可控条件下发挥调节功能，超出生理阈值则转为毒性。

**二、内源性SO₂在健康皮肤与皮肤病中的代谢与信号传导**

内源性SO₂在多种皮肤细胞中通过酶促途径合成，主要途径为含硫氨基酸（半胱氨酸和甲硫氨酸）经半胱氨酸双加氧酶（cysteine dioxygenase, CDO）催化转化为L-半胱氨酸亚磺酸，再经天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AAT）作用生成亚磺酰丙酮酸，最终自发分解产生丙酮酸和SO₂。另一途径为H₂S经NADPH氧化酶转化为亚硫酸盐或SO₂，或在体内氧化为硫代硫酸盐后经硫代硫酸盐硫化转移酶（thiosulfate sulfide transferase, TST）转化为SO₂。SO₂在体内迅速水合为亚硫酸盐和亚硫酸氢盐（SO₃^2?/HSO₃^?），最终由亚硫酸盐氧化酶（sulfite oxidase, SUOX）转化为无毒性的硫酸盐。

在皮肤生理学中，SO₂作为气体信号分子通过多种机制发挥作用：可溶性鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷（sGC/cGMP）通路参与皮肤微循环调控；离子通道维持细胞兴奋性；环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）通路促进平滑肌舒张；蛋白质S-亚磺酸化（S-sulfonation）稳定酶和受体的构象与活性；以及核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，这些通路在免疫应答、氧化还原过程、炎症和氧化应激中至关重要。

CDO1作为半胱氨酸分解代谢的限速酶，防止组织中半胱氨酸积累以避免毒性，同时间接调节牛磺酸和硫酸盐水平（对皮肤屏障完整性和水合作用重要）以及总谷胱甘肽（GSH）储备。AAT作为信号分子参与皮肤组织中胶原蛋白合成和肥大细胞稳定性等关键过程。SUOX则在皮肤解毒中发挥关键作用，将亚硫酸盐转化为非毒性硫酸盐；其功能异常可导致亚硫酸盐积累，引发氧化应激和慢性炎症。

**三、SO₂在皮肤稳态与皮肤病理中的作用**

在生理浓度下，内源性SO₂具有抗炎、抗氧化、血管舒张、再生、抗纤维化、抗增殖、免疫抑制和抗凋亡等多重效应。其抗炎机制包括：通过抑制NF-κB减少促炎白细胞介素（IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α即TNF-α）水平；通过天然抑制剂（组织金属蛋白酶抑制剂TIMP）抑制金属蛋白酶活性；通过Nrf2通路刺激内源性抗氧化剂产生以中和ROS；通过与信号通路相互作用（激活MAPK、失活p38和c-Jun氨基末端激酶JNK）促进组织修复期转换；通过调节离子通道和稳定肥大细胞发挥局部免疫抑制效应，阻断过度活跃的免疫应答。

内源性SO₂通过调节GSH、增加抗氧化酶产生及抑制促氧化系统来维持皮肤保护屏障，这些有益效应通过激活Nrf2通路和失活NADPH氧化酶实现。在血管系统中，SO₂促进血管壁平滑肌舒张以增强皮肤微循环，改善营养物质和氧气向组织的输送，此调节通过离子通道调控、cGMP激活及与一氧化氮（NO）的相互作用实现。同时，SO₂抑制平滑肌细胞迁移和增殖，对维持皮肤稳态至关重要。

SO₂还通过调节角质形成细胞和成纤维细胞的增殖与分化、维持胶原蛋白与弹性蛋白合成和降解平衡来促进皮肤再生并减少纤维化。其机制涉及：Smad3、NF-κB p65或AAT等蛋白中半胱氨酸残基的亚磺酸化；NF-κB通路调节；Nrf2/HO-1和ERK1/2/p38信号通路调节；以及双调蛋白（amphiregulin）和丝聚蛋白（filaggrin）水平调控。

在免疫抑制方面，内源性SO₂通过抑制肥大细胞脱颗粒、阻止T细胞和中性粒细胞活化及浸润真皮、下调NF-κB通路调控的皮肤细胞促炎基因转录发挥作用，此过程涉及p38和JNK信号通路磷酸化的抑制以及与H₂S的相互作用。在线粒体功能方面，SO₂可保护细胞对抗缺氧条件下的凋亡，通过NF-κB减少炎症、激活PI3K/Akt、MAPK和p38等细胞存活通路、增加Bcl-2/Bax比值实现。

SO₂失衡（过量或缺乏）是多种慢性皮肤病的促进因素。内源性SO₂缺乏可导致：皮肤支持纤维加速降解（与过早衰老相关）；内皮功能障碍（导致血管炎性病变或伤口愈合改变）；角质形成细胞过度增殖（银屑病特征）；特应性皮炎和湿疹伴随的炎症过程加剧；肥大细胞过度活化（导致荨麻疹、特应性皮炎和银屑病中的神经源性炎症和瘙痒）；功能障碍性胶原蛋白或结缔组织异常重塑（硬皮病、皮肤衰老、皮肤硬化和纤维化疾病的特征）；控制凋亡和血管生成的细胞机制失调（黑色素瘤、淋巴瘤和癌的发生关键）；皮肤微生物组失调（加重脂溢性皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮和银屑病）。

当内源性SO₂及其衍生物（亚硫酸盐/亚硫酸氢盐）的产生超过细胞解毒能力时，则产生细胞毒性：线粒体功能障碍和蛋白质结构改变；氧化损伤加剧；通过大量释放促炎细胞因子和NF-κB通路激活触发凋亡和炎症；以及通过亚硫酸盐的还原作用破坏细胞合成与分化平衡、降解角蛋白、胶原蛋白和弹性素导致皮肤完整性改变。高浓度SO₂产生的硫衍生自由基（SO₃^•?和SO₄^•?）可损伤DNA，并导致脂质过氧化。

外源性SO₂作为重要污染物，其衍生物可穿透皮肤层，通过氧化和炎症途径造成细胞损伤。流行病学研究表明，空气污染物暴露加剧多种炎症性皮肤病、过敏反应及自身免疫性皮肤病，并促进皮肤衰老、脱发和皮肤肿瘤发展。其致病机制主要涉及皮肤微生物组、芳香烃受体（AhR）通路、氧化应激和炎症小体。SO₂作为共污染物可诱导表观遗传重塑，通过DNA甲基化影响抗氧化和免疫调节基因、以及炎症位点组蛋白乙酰化。

**四、SO₂与皮肤细胞的相互作用**

**4.1 SO₂对肥大细胞活性的调节**

皮肤肥大细胞位于真皮血管、神经末梢和毛囊附近，在免疫保护、屏障维持、神经免疫通讯和过敏反应介导中起关键作用。内源性SO₂与SCF/KIT受体信号（涉及ERK、PI3K/AKT和STAT5通路激活）及IL-33/ST2信号（涉及p38和JNK通路激活）共同调控肥大细胞存活和功能活性。

生理浓度下，内源性SO₂作为肥大细胞稳定剂，通过两种主要分子机制实现：一是SO₂调控的cAMP信号通路激活——通过刺激腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶增加细胞内cAMP水平，阻止肥大细胞脱颗粒和炎症介质释放；二是SO₂介导的氧化还原改变——通过半乳糖凝集素-9（galectin-9）第74位半胱氨酸残基亚磺酸化抑制IgE或缺氧诱导的肥大细胞激活。

SO₂/AAT1通路下调可能在肥大细胞激活相关疾病（如皮肤肥大细胞增多症、肥大细胞激活综合征、血管性水肿、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痒疹和玫瑰痤疮）的发病机制中起重要作用。缺氧微环境中内源性SO₂/AAT通路下调可促进肥大细胞脱颗粒并增加IgE介导脱颗粒的敏感性。外源性硫化物暴露可触发或加重瘙痒和荨麻疹等皮肤反应，慢性暴露导致炎症介质释放；而SO₂补充可逆转这些过程。

**4.2 SO₂对皮肤色素沉着的影响**

环境有害化合物包括SO₂作为外部应激因子穿透皮肤，直接影响黑色素细胞的正常细胞分裂和功能。外源性SO<sub>2作为氧化剂和刺激物诱导氧化应激和慢性炎症，触发或加剧黑色素生成作为防御反应，导致黄褐斑、老年性雀斑样痣和弥漫性面部色素沉着等色素障碍。

内源性SO2与黑色素 production的生化过程相关，通过调节ERK1/2和p38信号通路影响黑色素生成。生理条件下，SO2通过抗氧化机制、调节凋亡及平衡真黑色素（eumelanin）和褐黑色素（pheomelanin）维持黑色素细胞稳态。SO2作为黑色素生成抑制剂，通过强还原潜力抑制酪氨酸酶（tyrosinase）和过氧化物酶活性。水平失调可导致白癜风或黄褐斑等色素性疾病。过量SO2暴露上调ROS、破坏氧化还原稳态、耗竭GSH并使生物大分子失活，同型半胱氨酸氧化产生的ROS可触发黑色素细胞凋亡。

**4.3 SO2作为微循环调节剂**

内源性SO2在皮肤中作为微循环调节剂发挥关键作用。生理浓度下，SO2通过抑制血管平滑肌细胞过度增殖和胶原蛋白沉积维持正常血管结构。其调节机制包括：cAMP/PKA通路——增加cAMP水平激活PKA，通过Ser259位点磷酸化阻断c-Raf，导致ERK/MAPK通路失活；TGF-β1/Smad2/3通路——抑制该通路减少胶原蛋白合成并促进胶原降解；抗氧化机制——减少血管组织氧化应激、防止ROS过度产生并刺激抗氧化防御。

虽然内源性SO2/AAT通路对血管内皮具有保护作用，但AAT活性降低和外源性SO2浓度升高可导致氧化损伤、损害Nrf2信号。离子通道（如L型钙通道和K/ATP通道）以及cGMP和cAMP通路参与SO2的血管舒张效应，MAPK通路对血管重塑和平滑肌细胞增殖重要。NO信号通路亦参与其中，增强SO2的血管舒张效应。

**4.4 SO2与皮肤成纤维细胞的相互作用**

内源性SO2通过抑制过度成纤维细胞增殖和抑制胶原重塑介导纤维化过程。其抑制皮肤纤维化的机制关联于抗氧化和抗炎效应及抑制细胞增殖能力。SO2可通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）与组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）平衡增强胶原降解，在稳定血管结构和结缔组织结构中发挥作用。

MMP-1起始胶原降解，MMP-3和MMP-2、MMP-9进一步处理导致皮肤衰老。SO2/AAT通路功能障碍和内源性SO2产生减少可能与纤维化过程发展、异常胶原积累及MMPs/TIMP平衡失调相关。异常TGF-β、Wnt/β-catenin、Notch和JAK/STAT6信号通路以及细胞外基质（ECM）、IL-4/IL-13和上皮-间质相互作用共同促进纤维化发生。

SO2通过翻译后机制抑制成纤维细胞增殖，包括ERK1/2、NF-κB p65（Cys38位点）和Smad3（Cys65位点）的亚磺酸化，同时抑制ERK1/2和Smad3磷酸化、减弱炎症反应并调节胶原合成。AAT1和AAT2过表达负向调节胶原合成，而其抑制可促进血管平滑肌细胞中过度胶原积累。

**4.5 SO2与角质形成细胞的相互作用**

角质形成细胞对维持皮肤保护屏障和促进伤口愈合至关重要，涉及增殖、分化和迁移等细胞事件，并分泌调节皮肤免疫应答和维持组织稳态的细胞因子、趋化因子和生长因子。SO2和过硫化物在角质形成细胞迁移和皮肤伤口愈合中发挥关键作用。

生理浓度下，内源性SO2对角质形成细胞具有细胞保护效应，通过维持氧化还原平衡和调节谷胱甘肽水平、影响细胞分化、通过抑制促炎细胞因子通路调节炎症、以及通过激活NF-κB通路和抑制ERK1/2及p38通路调节细胞增殖实现。SO2/AAT通路缺乏可导致细胞衰老，与STAT3核转位和STAT3 Cys259位点亚磺酸化减少相关。

外源性SO2或其衍生物引入角质形成细胞培养可破坏皮肤稳态，特征为氧化应激增加（ROS、丙二醛、TNF-α、IL-1β、Nrf2、血红素加氧酶-1即HO-1和磷酸化p65水平升高）、抗氧化能力降低（超氧化物歧化酶即SOD、IκB、磷酸化ERK1/2和磷酸化p38降低），激活炎症信号并产生角质溶解效应，包括角质形成细胞间二硫键破坏和角质层解体。增加AAT2和SO2表达可能是开发新型抗衰老疗法的有前景策略，气体治疗可作为现代再生治疗解决方案用于伤口愈合。

**4.6 SO2在巨噬细胞极化中的作用**

皮肤作为人体最大免疫器官，为研究炎症性皮肤病和肿瘤中巨噬细胞极化提供了重要模型。巨噬细胞在炎症病理中具有双重角色，既可促进炎症也可修复损伤组织。

生理条件下，内源性SO2在调节巨噬细胞极化中起关键作用，尤其通过抑制促炎性M1表型和减轻炎症。巨噬细胞来源的SO2是巨噬细胞激活的重要调节因子。AAT2下调导致的内源性SO2缺乏可触发自发性炎症，表现为TNF-α和IL-6水平升高及巨噬细胞趋化增加。相反，外源性SO2作为应激因子损害巨噬细胞活性，使其从防御细胞转变为慢性炎症促进者。通过调节SO2水平，M1巨噬细胞极化通过脯氨酰羟化酶Cys260位点亚磺酸化得以控制。

**4.7 SO2在皮肤微生物组中的潜在作用**

维持宿主与共栖微生物之间的平衡对皮肤健康至关重要。空气污染物包括SO2以及内源性SO2缺乏对皮肤表面生物多样性、结构、功能和微生物组调节产生显著负面影响。SO2水平和内源性硫物种变化与皮肤屏障功能异常相关，导致微生物群落失衡，可促进炎症性和感染性皮肤病发生、加速皮肤衰老并影响皮肤癌进展。

CDO与皮肤癣菌致病性相关，这些真菌产生的亚硫酸盐可破坏感染个体皮肤、指甲或毛发中的角蛋白。内源性含硫化合物包括SO2参与Nrf2、NF-κB和MAPK/AP-1等信号通路，介导炎症性皮肤病的发病机制。皮肤微生物组还可影响皮肤表面含硫氨基酸代谢，如银屑病皮损中硫、半胱氨酸和甲硫氨酸代谢显著增加。含硫化合物在微生物组中提供保护和抗炎效应，帮助防止病原微生物粘附于上皮表面；但失衡时大量积累可破坏全身氧化还原稳态。

**五、SO2作为治疗剂**

气体治疗作为治疗肿瘤、皮肤伤口愈合、抗菌应用和抗纤维化的有前景替代方案应运而生。活性硫物种（RSS）包括H2S、SO2、多硫化物（RSSnR）和过硫化氢（RSSnH）在恢复组织稳态和生物功能中作用广泛。其主要作用机制涉及蛋白质S-过硫化（-SSH）和S-亚磺酸化（-SOH）。

RSS供体通过抑制NF-κB信号、调节NLRP3炎症小体和阻断JAK/STAT通路发挥抗炎效应。然而，气体给药不足或不可控、治疗机制不明确以及剂量-反应关系差距限制其临床应用。SO2治疗潜力研究表明，通过外源性SO2供体调节其产生、生物合成酶（CDO、AAT、SUOX）基因操作或生活方式干预，可能在治疗过敏性和炎症性皮肤病方面产生 promising 结果，但许多问题尚待进一步研究。

**六、结论**

当前分析表明，SO2作为新近验证的气体信号分子，在健康和受损皮肤中可能发挥关键作用。SO2被认定为氧化还原稳态、抗炎信号和线粒体功能的重要调节者，影响皮肤免疫应答、微循环、色素沉着、正常屏障功能及宿主-共栖微生物平衡，同时促进皮肤组织修复并减少炎症性病变。

SO2作为信号分子在皮肤稳态、生理和病理中至关重要，具有浓度依赖性：生理浓度下呈细胞保护性，异常浓度下则具毒性。这种双重性使其成为兼具毒理学和生理学角色的复杂分子。然而，归因于SO2的效应可能反映多种污染物对皮肤的联合影响或皮肤组织内多种内源性信号分子的相互作用，这些因素使确定SO2特异性贡献变得复杂。

未来研究应考虑气体信号分子对皮肤生理和病理的更广泛系统性影响，并在整体和整合框架内而非严格确定性结论中解读SO2与皮肤的关系。评估SO2与健康结果的关系需要综合考虑气候变化、空气污染以及各种生理和病理条件的全面方法。</sub>