微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌一线化疗免疫治疗的两项临床试验汇总分析——MEDITREME与METIMMOX研究

《OncoImmunology》：Pooled analysis of 2 clinical trials of first-line chemoimmunotherapy for metastatic microsatellite stable colorectal cancer MEDITREME and METIMMOX studies

　　

摘要 背景：微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）状态的结直肠癌（colorectal cancer, CRC）对靶向PD-1或PD-L1的单药免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）存在固有耐药，但有证据表明化疗联合免疫治疗可能克服该耐药。 方法：研究人员对两项评估奥沙利铂为基础化疗联合检查点抑制剂作为MSS转移性结直肠癌（metastatic CRC, mCRC）一线治疗的II期试验进行个体患者数据汇总分析。MEDITREME试验为单臂研究，评估度伐利尤单抗（durvalumab）联合曲美木单抗（tremelimumab）及奥沙利铂为基础化疗；METIMMOX试验为随机研究，比较标准奥沙利铂为基础化疗与奥沙利铂为基础化疗和纳武利尤单抗（nivolumab）交替方案。研究人员比较单纯化疗组与化疗免疫治疗组的总生存期（overall survival, OS）、无进展生存期（progression-free survival, PFS）及客观缓解率（objective response rate, ORR），并评估上述结局与转录组及免疫评分（Immunoscore）数据的关联。 结果：共纳入130例患者：单纯化疗38例，化疗免疫治疗92例。化疗免疫治疗组中位OS显著优于单纯化疗组（未达到 vs. 15.3个月；HR＝0.58；95% CI：0.36–0.96；p＝0.03）。化疗免疫治疗组完全缓解（complete response, CR）率更高（14% vs. 5%）。PFS无显著差异。基线CD8+T细胞高度浸润与化疗免疫治疗组患者较好预后相关，而在单纯化疗组无此关联。 结论：本汇总分析提供有力证据支持一线化疗免疫治疗可使部分MSS mCRC患者获益，基线CD8+T细胞浸润可作为预测生物标志物，用于筛选最可能从此治疗方案中获益的患者。

本文解读基于发表于《OncoImmunology》的汇总分析研究"Pooled analysis of 2 clinical trials of first-line chemoimmunotherapy for metastatic microsatellite stable colorectal cancer: MEDITREME and METIMMOX studies"。

研究背景：结直肠癌（colorectal cancer, CRC）分为错配修复缺陷（deficient mismatch repair, dMMR）/微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）与错配修复完整（proficient MMR, pMMR）/微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）两大类。MSS型占转移性CRC（metastatic CRC, mCRC）约95%，其肿瘤突变负荷低、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路激活抑制树突状细胞（dendritic cell, DC）和T细胞招募、RAS突变下调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子表达，属于"冷肿瘤"，抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4单药无效。而奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD），氟尿嘧啶可清除髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC），理论上可使化疗与ICI协同克服MSS mCRC的免疫耐药。此前MEDITREME（NCT03202758）单臂试验及METIMMOX（NCT03388190）随机试验分别提示化疗免疫治疗方案有信号但未得出明确结论，因此研究人员对两项试验行汇总分析以明确疗效并探索预测生物标志物。

主要关键技术方法：汇总分析来自法国MEDITREME试验（FOLFOX＋度伐利尤单抗＋曲美木单抗，n＝54合格MSS）与挪威METIMMOX试验（对照组FOLFOX；实验组FOLFOX与纳武利尤单抗交替，n＝76合格），共130例MSS mCRC一线治疗患者。通过免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）检测基线肿瘤组织PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score, TPS）、联合阳性评分（combined positive score, CPS）及CD8⁺T细胞在肿瘤核心和浸润缘的密度并进行Immunoscore分析；采用RNA测序（RNA-sequencing, RNA-seq）进行转录组分析，以MCP-counter量化肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）免疫细胞丰度，行基因集富集分析（gene set enrichment analysis, GSEA）；采用全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）或二代靶向测序panel评估肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）；生存分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验及Cox比例风险模型，连续变量按生存最优切点二分类。

研究结果：

患者特征（Patient characteristics）：汇总后化疗组38例、化疗免疫组92例，两组基线年龄、性别、肿瘤部位、转移灶分布、RAS/BRAF突变状态均无显著差异。其中68%患者伴RAS突变，82%伴肝转移。

疗效分析（Efficacy analysis）：化疗免疫组CR率为14%（13/92）高于化疗组5%（2/38），客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）两组无差异；中位PFS化疗组9.2个月 vs. 化疗免疫组8.44个月（HR＝0.96，p＝0.87），无显著差异；中位OS化疗组15.1个月 vs. 化疗免疫组未达到（HR＝0.60，95% CI：0.37–0.98，p＝0.04），化疗免疫组OS显著更优。亚组分析显示MEDITREME方案（含抗CTLA-4）较METIMMOX化疗对照OS改善显著（HR＝0.50，p＝0.01），METIMMOX交替纳武利尤尤单抗组与自身化疗对照OS无统计学差异。BRAF突变、高基线淋巴细胞计数、右半CRC、高TMB与化疗免疫组更好PFS相关；低基线血淋巴细胞计数及存在肺转移与较差OS相关。

免疫评分分析（Immunoscore analysis）：107例可评估患者中无一例PD-L1 TPS≥1%；CD8⁺T细胞浸润程度分层示16%高浸润。PD-L1 CPS与PFS或OS无关。高CD8⁺T细胞浸润与化疗免疫组更佳PFS及OS显著相关（化疗免疫组PFS HR≈0.7，OS HR≈0.8），也与化疗组OS较差相关（化疗组OS HR≈1.8），但在化疗免疫组中关联更强且具有预测价值，提示其为化疗免疫治疗的预测而非单纯预后生物标志物。

转录组数据分析（Transcriptomic data）：MCP-counter显示化疗免疫组治疗应答者T细胞、NK细胞、B细胞浸润更高，化疗组无此关联；T细胞炎性基因表达谱（T-cell-inflamed gene expression profile, GEP）、Th1签名在化疗免疫组区分应答与非应答，化疗组则否。化疗免疫组CTLA4基因高表达与更好PFS及OS相关（METIMMOX实验臂及MEDITREME均显著），化疗对照臂无此关联；RNAscope偶联CD8A染色示化疗免疫组长期获益者CD8⁺T细胞上CTLA-4表达高于快速进展者。

讨论与结论翻译：本MEDITREME与METIMMOX试验MSS mCRC患者汇总分析进一步证明，一线化疗免疫治疗较单纯化疗可能产生临床获益，且基线CD8⁺T细胞浸润是识别最有可能从化疗免疫治疗中获益患者的潜在生物标志物。化疗免疫组完全缓解率升高（14% vs. 5%），OS显著延长（HR＝0.58–0.60），PFS无差异，反映免疫介导抗肿瘤记忆效应延迟起效的特点。CD8⁺T细胞浸润仅在化疗免疫组具预测价值，与既往POCHI及AtezoTRIBE结果吻合，推荐用于未来III期试验患者筛选。CTLA4转录水平尤其在含抗CTLA-4方案中具预测潜能。局限为样本量较小及非随机汇总设计，需更大规模随机对照试验验证。结论——一线奥沙利铂为基础化疗免疫治疗可提高MSS mCRC患者完全缓解率并延长总生存期，基线CD8⁺T细胞浸润是筛选适宜患者的有价值预测生物标志物，支持在CD8⁺T细胞高浸润MSS mCRC人群中开展化疗免疫治疗III期随机试验。