《Frontiers in Oncology》：Association between radiotherapy timing and intracranial outcomes in EGFR-mutant NSCLC with brain metastases treated with EGFR-TKIs
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研究目的：本研究评估了接受放疗（RT）联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移（BMs）患者的疗效及影响总生存期（OS）和颅内无进展生存期（iPFS）的预后因素。研究方法：回顾
研究目的：本研究评估了接受放疗（RT）联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移（BMs）患者的疗效及影响总生存期（OS）和颅内无进展生存期（iPFS）的预后因素。研究方法：回顾性分析2015年1月至2020年12月期间确诊为EGFR突变NSCLC伴BMs并接受局部或全脑放疗患者的临床数据。统计分析采用SPSS 26.0版本。研究结果：共纳入135例患者，其中70例（51.9%）接受早期放疗，65例（48.1%）接受延迟放疗。所有患者均在放疗前或放疗期间接受EGFR-TKIs治疗。单因素分析显示，EGFR突变亚型和转移范围与OS相关（p < 0.05），而突变亚型和放疗时机与iPFS相关。多因素分析证实，外显子19缺失和局限性转移是OS的独立预后因素，早期放疗独立改善iPFS（p < 0.05）。早期放疗组较延迟放疗组iPFS更长（14.6 vs. 10.4个月，p = 0.010）。外显子19缺失患者较外显子21 L858R突变患者中位OS更优（37.5 vs. 25.1个月，p = 0.009）。研究结论：EGFR-TKIs联合早期放疗可增强EGFR突变NSCLC伴BMs患者的颅内疾病控制；此外，外显子19缺失患者较外显子21 L858R突变患者预后更佳。
该论文发表于《Frontiers in Oncology》，旨在探讨EGFR突变NSCLC伴BMs患者在接受EGFR-TKIs治疗时，放疗时机对颅内预后的影响。
研究背景方面，肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC约占85%，腺癌和鳞状细胞癌是最常见的组织学类型。在亚洲人群中，NSCLC的EGFR突变率约为31%。BMs是NSCLC常见的并发症，约40%的患者在疾病过程中发生BMs，10%-20%的患者初诊时即伴有BMs，且驱动基因阳性患者的BMs发生率更高。未经治疗时，NSCLC伴BMs患者的中位OS仅1-2个月。标准全脑放疗（WBRT）可将生存期延长至约7个月。在靶向治疗时代，对于局限性BMs（通常为1-4个病灶），立体定向放射外科（SRS）因具有更优的颅内控制率和较低的神经认知损伤风险，已成为首选的局部治疗手段。EGFR-TKIs对EGFR突变NSCLC伴BMs患者显示出显著的颅内疗效，部分研究报告的中位OS可达46个月。然而，在靶向治疗时代，放疗相对于EGFR-TKI给药的最佳时机仍存在争议。既往研究多聚焦于是否联合放疗，而非放疗相对于TKI治疗的启动时机，且极少在考虑转移负荷和EGFR突变亚型等关键因素的同时评估时机的影响。基于此，研究人员开展了此项回顾性研究，比较早期放疗（≤1个月）与延迟放疗（>1个月）对EGFR突变NSCLC伴BMs患者颅内预后的影响。
研究方法上，研究人员采用回顾性队列设计，样本来源于河北医科大学第四医院的临床数据，纳入2015年1月至2020年12月期间接受放疗的EGFR突变NSCLC伴BMs患者。主要关键技术方法包括：基于RECIST 1.1版标准的颅内疗效评估，由两名独立的具有中枢神经系统（CNS）肿瘤专长的放疗科医师独立审阅和测量影像资料，存在分歧时通过协商或高级神经放射科医师裁决；采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）技术实施WBRT、局部放疗或两者联合；统计学分析采用SPSS 26.0软件，分类变量采用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier法进行单因素分析，Cox回归模型进行多因素分析并计算风险比（HRs）。
研究结果部分，"患者临床特征"显示共纳入135例符合条件的患者，中位年龄61岁，男性57例，女性78例，45例有吸烟史。病理类型以腺癌为主（130例）。放疗方式方面，38例接受WBRT，30例接受局部放疗，67例接受WBRT联合局部放疗。115例（85.2%）接受第一代EGFR-TKIs，3例（2.2%）接受第二代TKIs，17例（12.6%）接受第三代TKIs。截至末次随访，9例存活，126例死亡。
"治疗总反应"部分显示，根据RECIST 1.1版标准，颅内转移灶放疗后部分缓解（PR）61例（45.2%），疾病稳定（SD）69例（51.1%），疾病进展（PD）5例（3.7%）。总缓解率（ORR）为45.2%，疾病控制率（DCR）为96.3%。49例（36.3%）发生治疗相关不良事件，主要为颅内高压症状（38例），以及1-2级骨髓抑制10例、3级骨髓抑制1例。无症状性放射性坏死发生，无4-5级治疗相关不良事件。
"总生存期与颅内无进展生存期"部分显示，全组1年、3年、5年OS率分别为83.7%、34.8%、14.1%，中位OS为28.0个月。单因素分析显示EGFR突变类型和广泛转移与OS相关（p < 0.05）；多因素分析确认外显子19缺失和寡转移是OS的独立有利因素（p < 0.05）。1年、3年、5年iPFS率分别为54.8%、10.4%、0.7%，中位iPFS为12.4个月。单因素分析显示EGFR突变类型和放疗时机与iPFS相关（p < 0.05）；多因素分析显示早期放疗是iPFS的独立有利因素（p < 0.05）。
"放疗时机与生存"部分显示，早期RT组与延迟RT组的基线特征中，初始诊断BMs、神经系统症状以及WBRT联合局部推量的比例存在显著差异（p < 0.05）。早期RT组中位OS为28.4个月，延迟RT组为26.3个月（p = 0.736）；早期RT组中位iPFS为14.6个月，显著优于延迟RT组的10.4个月（p = 0.010）。早期RT组颅内客观缓解率（iORR）亦高于延迟RT组（54.3% vs. 35.4%，p = 0.027）。
"亚组分析"部分显示，按EGFR突变亚型和转移负荷分层后，外显子19缺失亚组中，早期与延迟RT的中位OS分别为32.9 vs. 38.3个月（p = 0.775），中位PFS为21.4 vs. 12.4个月（p = 0.071）；外显子21 L858R突变亚组中，中位OS为24.6 vs. 25.1个月（p = 0.731），中位PFS为12.5 vs. 8.4个月（p = 0.066）。寡转移亚组中，早期与延迟RT的中位OS为30.6 vs. 29.3个月（p = 0.971），中位PFS为17.6 vs. 7.8个月（p = 0.018）；广泛转移亚组中，中位OS为21.1 vs. 23.3个月（p = 0.725），中位PFS为12.5 vs. 12.2个月（p = 0.240）。
"19-del与21-L858R的疗效"部分显示，53例（39.3%）为外显子19缺失，72例（53.3%）为外显子21 L858R突变，10例（7.4%）为其他突变类型。外显子19缺失患者中位OS为37.5个月，外显子21突变患者为25.1个月（p = 0.009）；两组中位iPFS分别为15.4个月和12.2个月（p = 0.604）。
讨论部分，研究人员首先引用既往研究指出，对于EGFR或ALK突变伴BMs的NSCLC患者，靶向治疗联合局部放疗较单纯TKIs可获得更好预后。一项纳入1,553例EGFR突变NSCLC伴BMs患者的大型回顾性研究显示，EGFR-TKIs联合放疗较单纯EGFR-TKIs显著延长OS和iPFS（p < 0.001）。Pan等人的研究中，立体定向放疗（SRT）+TKIs、WBRT+TKIs和单纯TKIs组的中位iPFS分别为30.0、14.0和12.0个月（p < 0.05），且SRT组OS更优。Duan等人的前瞻性研究证实颅内放疗联合靶向治疗耐受性良好，对生活质量或认知功能无显著影响。
关于放疗时机，本研究中早期RT与更长iPFS（14.6 vs. 10.4个月，p = 0.010）和更高iORR（54.3% vs. 35.4%，p = 0.027）相关，但未观察到OS差异。联合治疗总体耐受性良好，严重血液学毒性发生率低，无症狀性放射性坏死病例。Yang等人同样报告早期RT改善iPFS但无OS获益；Qian等人则报告早期RT联合TKIs改善iPFS（26.9 vs. 20.2个月，p = 0.020）和OS（31.2 vs. 22.3个月，p = 0.031）。Magnuson等人报告的早期SRS联合TKIs中位OS超过40个月，可能反映了患者选择差异（仅纳入TKI初治患者）及放疗技术的不同。本研究中治疗局限于常规分割放疗（3D-CRT/IMRT），未使用SRS，可能导致了相对保守的生存结果。此外，研究中颅外疾病进展是主要死因，近90%患者伴有颅外转移，早期RT组45.2%存在高颅外肿瘤负荷，这可能是尽管iPFS延长但OS未改善的原因。其他因素包括：大多数患者接受第一代TKIs（85.2%），其全身疗效有限；非癌症相关死亡率低（仅4例），表明结局主要由疾病进展驱动；进展后治疗（如化疗或后线TKIs）未标准化且记录不完整，可能影响OS比较。
转移负荷的预后作用已得到公认。2019年EORTC共识将寡转移性NSCLC定义为不超过三个器官、五个及以下病灶。本研究中寡转移患者较广泛转移患者OS显著延长（30.5 vs. 23.3个月，p = 0.013），与Sun等人的研究结果一致，即胸部放疗联合EGFR-TKIs可改善寡转移EGFR突变NSCLC的PFS（17.1 vs. 10.6个月，p = 0.004）和OS（34.4 vs. 26.2个月，p = 0.029）。一项纳入115项研究的荟萃分析亦证实寡转移疾病较广泛转移疾病生存更长（34.4 vs. 21.3个月）。
放疗技术方面，WBRT、局部放疗和WBRT联合局部推量三组间OS（24.6 vs. 30.1 vs. 26.2个月，p = 0.364）和iPFS（12.4 vs. 12.6 vs. 12.2个月，p = 0.845）均无显著差异。Ni等人报告WBRT联合局部放疗较单纯WBRT（13.7个月，p < 0.001）或单纯SRS（17.3个月，p = 0.011）可获得更长OS（22.2个月）和更好iPFS。一项纳入2,728例患者的荟萃分析显示WBRT加SRS较单独治疗延长生存，但WBRT存在长期认知毒性风险。随着SRS应用增加，其已成为1-4个BMs患者的首选治疗，近年研究已将其扩展至多发病灶。一项多中心研究报告EGFR/ALK阳性NSCLC伴4个及以上BMs患者接受SRS可获得更长OS和更少神经系统并发症，常可避免WBRT。对于SRS后颅内复发，WBRT仍是挽救性选择。
在EGFR突变NSCLC伴BMs接受EGFR-TKIs和放疗的患者中，早期RT与寡转移患者更长PFS相关（17.6 vs. 7.8个月，p = 0.018），可能反映了较低颅内肿瘤负荷时放疗可更有效控制局部病灶，限制TKI治疗期间早期颅内进展。延迟RT可能使残余病灶在局部治疗前进展。广泛转移患者中未观察到明确的PFS优势（12.5 vs. 12.2个月），OS亦相似（21.1 vs. 23.3个月），结局可能主要由全身疾病驱动，降低局部RT的相对影响。这些发现提示早期RT的潜在获益在颅内疾病有限的患者中更为明显，而广泛转移患者中系统治疗仍是主要决定因素。
此外，外显子19缺失患者较外显子21 L858R突变患者OS更佳，与既往研究一致。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6试验分析显示阿法替尼显著改善外显子19缺失患者OS，但对L858R患者无此效果。Fan等人亦报告19-del较L858R OS更长（32.7 vs. 27.4个月，p = 0.037）。
研究局限性包括：回顾性设计及相对较小样本量导致选择偏倚不可避免；进展后系统治疗数据未系统收集，可能影响OS及结果解释；生活质量和神经认知结局未系统评估；EGFR-TKIs及放疗技术选择无统一标准；局部放疗局限于常规分割技术（3D-CRT或IMRT），未使用SRS；早期与延迟RT比较存在潜在的不朽时间偏倚，尽管通过从颅脑RT完成时测量iPFS等方式进行了处理。
研究结论：本回顾性分析表明，对于EGFR突变NSCLC伴BMs患者，与延迟放疗相比，EGFR-TKIs联合早期放疗可改善颅内疾病控制，但在本队列中未转化为可测量的OS获益，可能反映了颅外疾病负荷的影响。此外，携带外显子19缺失的患者较外显子21 L858R突变患者预后更佳。未来前瞻性研究应优先开展以下工作：在第三代TKIs时代进行随机对照试验比较 upfront RT与颅内进展后延迟RT；采用更一致的放疗时机定义以促进研究间比较；将患者报告结局和神经认知功能纳入共同主要终点，以更好平衡颅内疗效与潜在毒性。
