综述：重症成人维生素D补充与死亡风险关联的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Nutrition》：Vitamin D supplementation and mortality among critically ill adults: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：既往多项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）未能证实维生素D补充可降低重症成人死亡率，但一项事后分析显示维生素D给药与28天死亡率降低存在关联。本研究旨在通过Meta分析明确维生素D补充对重症成人死亡率的影响，并重点针对基线25-羟基维生素D水平、补充维生素D剂量及给药途径等相关亚组展开效应评估。 方法：纳入标准如下：（1）研究设计为RCT；（2）研究对象为重症成人；（3）干预组接受不限类型、剂量、疗程及给药途径的维生素D或其代谢物干预；（4）结局指标包含重症成人死亡率。 结果：亚组分析结果显示：（1）基线25-羟基维生素D水平＜20 ng/mL的重症成人死亡率呈下降趋势（相对危险度[relative risk, RR]＝0.87，p＝0.05，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.76～1.00，I2＝31%），Meta分析合并RR为0.87，提示该人群补充维生素D后死亡风险较对照组降低13%；（2）补充≤300,000 IU维生素D的患者死亡率显著低于安慰剂组（RR＝0.56，p＜0.0001，95%CI：0.42～0.74，I2＝0%）；（3）肌内注射或静脉注射给药可显著降低死亡风险（RR＝0.59，p＝0.0006，95%CI：0.44～0.80，I2＝0%）。 结论：本Meta分析显示维生素D补充可显著降低重症成人患者死亡率，但并非所有患者均能获益，获益人群集中于三类亚组：（1）基线25-羟基维生素D水平＜20 ng/mL的重症成人；（2）补充维生素D总剂量≤300,000 IU的重症成人；（3）通过肌内注射或静脉注射途径补充维生素D的重症成人。 系统评价注册号：CRD420251152462。

1 引言

维生素D是一类脂溶性维生素，主要参与调控骨代谢过程中钙磷平衡，临床常用于治疗骨质疏松、甲状旁腺功能亢进及增生性皮肤病。除骨骼效应外，维生素D还具有广泛的非骨骼多效性作用，包括心血管调节、免疫系统对急性炎症与感染的应答调控，这些效应在重症患者康复过程中可能发挥关键作用。现有研究普遍显示重症成人维生素D缺乏患病率较高：Chae等的研究中78.1%的成人脓毒性休克患者基线25-羟基维生素D水平＜20 ng/mL，Sistanian等研究中69.1%的ICU患者该指标＜20 ng/mL，Azim等研究中80.4%的重症成人该指标＜60 nmol/L，Vosughi等研究中93.5%的ICU患者基线25-羟基维生素D水平＜30 ng/mL。Higgins等的研究进一步显示，入ICU 3天后所有患者基线25-羟基维生素D水平均显著下降，且该低水平可持续至入ICU第10天；Anwar等的研究则发现，ICU住院时间延长的患者中位维生素D水平仅为6.4 ng/mL，显著低于住院时间短的患者（8.08 ng/mL）。大量证据表明，维生素D缺乏与重症成人感染、脓毒症、急性呼吸衰竭及急性肾损伤的发生风险升高密切相关。2019年ESPEN重症临床营养指南建议，对血浆25-羟基维生素D浓度＜12.5 ng/mL的重症患者，可在入院1周内单次给予大剂量维生素D₃（500,000 IU）。2023年更新的临床营养指南则指出，重症患者维生素D给药的时机与剂量仍存在不确定性。两项大型RCT（VITdAL-ICU与VIOLET）均未证实维生素D补充可降低重症成人死亡率，但VITdAL-ICU研究的事后分析排除入组7天内死亡或出院的患者（病情过重或过轻者）后发现，维生素D给药与28天死亡率降低相关，且第3天25-羟基维生素D水平升高与生存获益相关。Wang等的叙述性综述指出维生素D补充安全性良好，但对全因死亡率的影响仍不明确。综上，维生素D补充在重症成人中的治疗价值尚未明晰，本研究假设其并非对所有重症患者均能降低死亡率，拟通过Meta分析识别可从中获益的特定亚组，重点关注基线25-羟基维生素D水平、补充剂量及给药途径的效应差异。

2 方法

本研究严格遵循《系统评价与Meta分析优先报告条目》（PRISMA）指南开展。检索时限为1990年1月1日至2025年6月30日，检索数据库包括PubMed、Web of Science及Cochrane Library，检索词组合为（vitamin D OR 25 hydroxy vitamin D OR 25(OH)D OR calcitriol OR cholecalciferol OR ergocalciferol）AND（critically ill OR critical care）AND（intensive care OR ICU）。

研究筛选采用预设标准：研究类型为RCT；研究对象为年龄＞18岁的重症成人，无年龄上限；对照组接受安慰剂或无干预，干预组接受不限类型、剂量、疗程及给药途径（口服、肠内、静脉、肌内）的维生素D或其代谢物；主要结局为重症成人死亡率，优先提取90天死亡率，其次为28天死亡率与住院死亡率，排除仅报告ICU死亡率的研究。排除类型为病例报告、会议摘要、综述、评论及事后分析，若同一队列有多篇报道仅纳入最新更新版本，无语言限制。

数据提取内容包括研究特征（发表年份、设计、国家）、基线25-羟基维生素D水平、维生素D/代谢物剂型、干预方式（给药途径与剂量）及死亡率数据（90天、28天、住院死亡率）。维生素D状态定义采用通用标准：血清25-羟基维生素D水平＞30 ng/mL为正常，20～30 ng/mL为不足，＜20 ng/mL为缺乏，＜12 ng/mL为严重缺乏。参考Kearns等的系统评价，将＞300,000 IU定义为大剂量维生素D，≤300,000 IU为小剂量，以此开展亚组分析，同时按给药途径、基线水平分层探索获益人群。

偏倚风险评估采用Cochrane RCT偏倚风险工具2.0，由两名研究者独立筛选文献并提取数据，分歧由第三位研究者仲裁。数据录入RevMan 5.4软件进行分析，二分类结局指标采用RR及95%CI表示效应量，Z检验判断显著性，p＜0.05为差异有统计学意义。采用Cochran Q检验与I²统计量评估异质性，p＜0.1或I²＞50%提示存在显著异质性，分别选用固定效应模型或随机效应模型进行合并分析。

3 结果

3.1 数据库检索、研究筛选与纳入特征

初检共获得1314篇文献，去重后剩余989篇，阅读标题与摘要排除904篇不相关文献，对剩余85篇进行全文评估，排除63篇未对比维生素D组与安慰剂组死亡率的研究，1篇仅报告ICU死亡率的研究，最终纳入21项RCT。纳入研究覆盖多个国家，基线25-羟基维生素D水平多处于缺乏范围，给药途径涵盖口服、肠内、静脉、肌内，剂量从每日微克级活性维生素D到数十万国际单位不等，样本量跨度较大。

3.2 重症成人死亡率

21项研究中，5项报告90天死亡率，11项报告28天死亡率，5项报告住院死亡率。合并分析显示，与安慰剂相比，维生素D补充可显著降低重症成人死亡率（p＝0.03，RR＝0.86，95%CI：0.75～0.99，I²＝14%）。剔除VIOLET研究后，维生素D补充的死亡率降低效应更为显著（p＝0.0002，RR＝0.73）。

3.3 大剂量与小剂量维生素D亚组

亚组分析显示，小剂量（≤300,000 IU）维生素D组死亡率显著低于安慰剂组（p＜0.0001，RR＝0.56，95%CI：0.42～0.74，I²＝0%），提示该剂量可降低44%的死亡风险；而大剂量（＞300,000 IU）组与安慰剂组死亡率差异无统计学意义（p＝0.76，RR＝0.98，95%CI：0.84～1.14，I²＝0%）。剔除VIOLET研究后，大剂量组仍未显示显著获益（p＝0.12，RR＝0.85）。

3.4 肠外与肠内/口服给药亚组

静脉或肌内注射（肠外）给药组的死亡率显著低于安慰剂组（p＝0.0006，RR＝0.59，95%CI：0.44～0.80，I²＝0%），提示该途径可降低41%的死亡风险；而口服或肠内给药组与安慰剂组死亡率差异无统计学意义（p＝0.42，RR＝0.94，95%CI：0.81～1.09，I²＝0%）。剔除VIOLET研究后，口服/肠内给药组显示出显著获益（p＝0.03，RR＝0.79）。

3.5 基线25-羟基维生素D水平亚组

基线25-羟基维生素D水平＜20 ng/mL的患者补充维生素D后死亡率呈下降趋势（p＝0.05，RR＝0.87，95%CI：0.76～1.00，I²＝31%），提示死亡风险降低13%；剔除VIOLET研究后该效应更显著（p＝0.0004，RR＝0.72）。基线水平＞20 ng/mL的亚组未观察到死亡率显著降低（p＝0.62，RR＝0.76，95%CI：0.26～2.21，I²＝0%）。针对基线＜12 ng/mL的亚组（仅2项研究），维生素D补充可显著降低死亡率（p＝0.001，RR＝0.64，95%CI：0.49～0.84，I²＝0%）。

4 讨论

4.1 重症成人死亡率

既往多项Meta分析结论不一致，部分研究显示维生素D补充对各类死亡率均无显著影响，另一部分研究则在剔除VIOLET试验后观察到显著生存获益。VIOLET试验中维生素D组的90天与28天死亡率数值均略高于安慰剂组，可能是导致整体合并效应被稀释的重要原因。结合本研究结果，可认为维生素D补充并非对所有重症患者有效，仅特定亚组可获益。

4.2 最佳补充剂量

大剂量维生素D未显示临床获益可能与两方面的机制有关：一是外源性维生素D需经肝脏、肾脏活化才能发挥作用，而重症患者常存在肝肾功能障碍，无法完成充分活化；二是超生理剂量的维生素D可能抑制自身代谢通路。此外，500,000 IU以上的单次给药还可能增加骨折风险与胃肠道不良反应。本研究证实≤300,000 IU剂量可显著降低死亡率，为临床剂量选择提供了证据。

4.3 给药途径

维生素D需经肝脏转化为25-羟基维生素D、肾脏转化为1,25-二羟维生素D后才具有生物活性，而重症患者常存在肝肾衰竭或维生素D结合蛋白水平降低，影响活性产物生成。同时，重症患者胃肠道功能障碍普遍存在，口服制剂吸收不稳定，可能导致干预起效延迟。本研究显示肠外给药的生存获益显著优于口服/肠内给药，支持其在重症场景下的应用优势。

4.4 基线水平对死亡率的影响

低基线25-羟基维生素D水平是重症患者死亡的独立危险因素已成为学界共识。本研究显示基线＜20 ng/mL的人群可获益，基线＜12 ng/mL的人群获益更为显著，而基线充足的患者补充后无额外收益。目前国际多中心VITDALIZE研究正聚焦于血清25-羟基维生素D≤12 ng/mL人群的维生素D剂量效应，有望进一步明确精准补充策略。综上，不建议对所有ICU患者进行常规维生素D补充，应在补充前检测基线水平，仅对＜20 ng/mL的患者启动干预。

5 局限性

本研究纳入的研究人群异质性较高，涵盖创伤、术后、脓毒症、急性肾损伤等不同病种，样本量普遍较小，仅3项为大样本RCT。部分研究未采用液相色谱-串联质谱法检测25-羟基维生素D水平，可能引入测量偏倚。此外，不同研究报告的死亡率时间点不同，优先采用90天死亡率替代时可能产生信息偏移。基线水平、剂量、给药途径与疾病严重程度的差异也限制了结果的普适性，尤其是基线＜12 ng/mL的亚组仅纳入2项研究，结论需谨慎解读。

6 结论

本Meta分析证实维生素D补充可显著降低重症成人死亡率，但获益仅局限于三类亚组：基线25-羟基维生素D水平＜20 ng/mL、补充剂量≤300,000 IU、采用肌内或静脉注射给药的患者。建议在ICU临床实践中将基线25-羟基维生素D水平检测作为常规项目，以此指导精准补充决策，未来仍需更多研究明确重症成人的最优维生素D补充方案。