《Frontiers in Nutrition》：Systematic review of metabolism and safety aspects of monosodium glutamate intake in infants and lactating mothers: a scientific and regulatory perspective
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背景：谷氨酸单钠（MSG）作为广泛使用的风味增强剂，其安全性已获数十年大量研究支持，形成坚实证据基础。科学讨论聚焦于其对神经发育、代谢及新生儿等特定人群的影响，并已得到审慎评估。全球监管机构定期回顾相关证据，强调需开展更新的平衡性评估。本研究遵循PRISMA
背景：谷氨酸单钠（MSG）作为广泛使用的风味增强剂，其安全性已获数十年大量研究支持，形成坚实证据基础。科学讨论聚焦于其对神经发育、代谢及新生儿等特定人群的影响，并已得到审慎评估。全球监管机构定期回顾相关证据，强调需开展更新的平衡性评估。本研究遵循PRISMA 2020指南，检索截至2025年8月的PubMed、Embase、Scopus、Web of Science及Cochrane Library数据库，纳入随机对照试验（RCT）、观察性研究、临床前研究及监管评估。两名独立评审员筛选3800条记录，评分者间一致性中等（Cohen’s kappa?=?0.40），所有分歧均经共识解决。因研究异质性，采用叙述性合成方法。偏倚风险采用标准工具评估（RoB 2、Newcastle–Ottawa、SYRCLE及叙述性评价）。
结果：共35项研究与监管报告符合纳入标准：2项RCT、16项观察性研究、8项临床前研究及9项监管评估，另有39篇参考文献提供背景信息与机制背景。人类研究一致显示MSG代谢高效，母乳谷氨酸水平不受母体摄入影响，且在膳食暴露水平下无不良结局。监管评估确认其安全性，动物研究在膳食水平下亦证实安全，仅在极端非生理条件下观察到效应。人类研究偏倚风险低至中度，动物研究因暴露模型间接性偏倚风险较高，监管评估总体偏倚风险较低。
结论：现有证据表明MSG安全性良好。未来研究可在当前证据基础上进一步完善对发育生理学及敏感人群的认知。对证据的平衡解读对指导公共卫生沟通与监管决策至关重要。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251239310。
1 引言
母乳是婴幼儿营养的核心，含有多种生物活性物质，可塑造生长、免疫功能及长期代谢健康。在其非蛋白氮组分中，游离氨基酸（FAA）虽重量占比小，但生理作用显著。谷氨酸与谷氨酰胺占该组分的70%，其浓度随哺乳进程升高——游离谷氨酸从早产儿乳汁的约1.25?mM升至产后3–6个月的约1.75?mM，谷氨酰胺同期增幅超300%，提示存在与婴儿发育需求相匹配的分泌调节机制。
谷氨酸是多功能的氨基酸：在中枢神经系统（CNS）作为兴奋性神经递质及代谢中间体，谷氨酰胺则支持肠屏障完整性、淋巴细胞增殖及氮平衡。临床研究显示，谷氨酸可能作为肠-脑饱腹信号发挥作用——摄入富含谷氨酸配方奶粉的婴儿单次摄食量减少、进食间隔延长，且生长正常，这为母乳喂养婴儿的自主能量调节提供了生理学解释，并可能支持长期体重调控。
从监管角度，L-谷氨酸钠盐（MSG）作为风味增强剂的安全性已被广泛研究并获全球认可。联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）、欧洲食品安全局（EFSA）、澳大利亚新西兰食品标准局（FSANZ）及美国食品药品监督管理局（FDA）均基于严格方法学审查得出MSG对一般人群安全的结论。EFSA食品添加剂与营养来源专家组2017年重新评估谷氨酸及其盐类，基于1979年一项行为神经发育研究的未观察到有害作用水平（NOAEL）3200?mg MSG/kg体重/天及默认不确定系数100，设定每日允许摄入量（ADI）为30?mg/kg体重/天。但该研究的作者在EFSA意见发布后重新审视自身数据，认为无证据表明膳食MSG导致发育神经毒性，无需改变其安全状态。此外，其他监管机构未采纳该研究用于谷氨酸盐安全评估。2019年EFSA征集技术数据以完善谷氨酸盐实际用途与暴露量估算，近期欧盟委员会再次要求EFSA更新相关科学意见。印度食品安全标准局（FSSAI）虽无全球强制标签要求，仍对孕妇及婴幼儿采取预防性标签措施。
婴幼儿与哺乳期母亲因生理系统尚未成熟、暴露模式独特及处于关键发育窗口，常被视为食品安全评估的敏感人群。早期生命阶段器官系统不成熟，吸收、分布、代谢及排泄（ADME）的年龄差异可能改变体内暴露水平，而脑、免疫及内分泌系统的快速发育可能增加特定时期的不良反应易感性。同时，婴幼儿单位体重膳食摄入量高、食物来源有限（主要为母乳或配方奶），进一步塑造暴露条件。但这种敏感性并不等同于对所有物质的风险升高，需逐案评估。JECFA于1987年重新评估后取消了对婴幼儿的ADI限制，指出尽管新生啮齿类对谷氨酸神经毒性更敏感，但灵长类研究、长期与生殖毒性研究及人类生理数据（包括有限的胎盘转运与膳食谷氨酸高效代谢，如人乳中的谷氨酸）均未提示婴幼儿健康风险升高。因此，母婴作为一个独特的生物学单元，无法用普通成人数据代表，需结合代谢与发育阶段开展全面系统评估，这凸显了在评估敏感人群时整合机制、毒代动力学及物种相关证据的重要性，并强调需采用系统逐案评估而非依赖泛化的脆弱性假设。
2 方法
本研究遵循PRISMA 2020指南，采用叙述性合成方法（基于SWiM框架），因纳入证据涵盖随机、观察、临床前及监管数据，异质性高，无法进行定量Meta分析。研究为对已发表文献及公开监管报告的系统评价，不涉及人类参与者原始数据收集或动物实验，故无需伦理批准与知情同意。
2.1 研究设计
纳入标准为：人群（P）为婴幼儿、新生儿、孕妇、哺乳期母亲及经验证的临床前发育模型；暴露（I）为天然存在或补充的谷氨酸；对照（C）为安慰剂、非补充配方奶或等效对照组；结局（O）为代谢、毒性、胎盘转运、神经发育、摄食行为及监管评估指标；研究类型（T）为RCT、队列或病例对照研究、系统评价、毒理学研究及官方监管评估。排除社论、无数据的信件及叙述性评论。
2.3 检索策略
检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science及Cochrane Library，辅以手工检索灰色文献。初始检索获3800条记录，时间跨度为1968年至2025年8月，采用MeSH词与自由词结合的布尔逻辑检索式：“monosodium glutamate” OR “MSG” OR “glutamic acid” OR “glutamate salts” AND “infant” OR “neonate” OR “newborn” OR “pregnancy” OR “lactation” OR “breast milk” AND “safety” OR “toxicity” OR “blood–brain barrier” OR “placental transfer” OR “development”。同时追溯合格综述、政府报告及机构评估（如JECFA、EFSA、FSANZ、FSSAI、FDA）的参考文献，使用Zotero 6.0去重。
2.4 研究筛选
两名独立评审员（HNM与TSG）按标题与摘要初筛，获取全文评估。分歧由第三名评审员共识解决。标题摘要筛选的一致性中等（kappa?=?0.40），所有冲突均经共识解决。PRISMA流程图显示：自动化去重3650条，手动去重400条，剩余165条进入筛选；排除100条不相关记录后，对50项研究获取全文，其中15项未获取，35项符合纳入标准并进入定性合成。
2.5 数据提取与合成
采用结构化模板提取数据，包括发表年份、人群描述、样本量、干预/暴露剂量、结局指标及主要发现。因研究设计异质性高，采用叙述性合成，按五个领域归类结局：i）母乳谷氨酸含量与婴儿摄入量；ii）味觉感知与摄食行为；iii）谷氨酸代谢与处置；iv）胎盘转运与胎儿暴露；v）安全性与监管评估。
2.6 偏倚风险评估
按研究类型采用对应工具：RCT用Cochrane偏倚风险工具2（RoB 2）；观察性研究用Newcastle-Ottawa量表（NOS）；动物研究用SYRCLE偏倚风险工具；监管与专家报告采用叙述性评价方法学严谨性、透明度与全面性。结果显示：2项RCT偏倚风险低至中度，随机序列生成与结局报告充分，但盲法与样本量小带来测量偏倚风险；16项观察性研究偏倚风险中度，主要受限于暴露评估与残余混杂；8项临床前研究因多采用超生理剂量或非生理给药途径，偏倚风险较高；9项监管评估总体偏倚风险低，仅FSSAI的预防性标签反映情境特异性谨慎，无方法学缺陷。
3 结果
3.1 研究选择与特征
最终纳入35项研究：2项RCT、16项观察性研究、8项动物研究、9项监管评估，另引用31篇背景文献。表1总结了各项研究的类型、人群、干预、结局及核心发现。
3.2 随机对照试验
一项纵向RCT将婴儿分为两组，分别接受高蛋白水解配方奶（天然富含游离谷氨酸）或标准牛乳配方奶喂养8个月，结果显示高谷氨酸组婴儿8.5月龄时的运动与认知评分显著更高。另一项交叉RCT显示，含高水平游离谷氨酸的配方奶可降低婴儿单次摄食量并延长进食间隔，提高饱腹感，且无后续代偿性摄食增加。
3.3 观察性研究
多项队列研究证实，母乳中谷氨酸是最丰富的游离氨基酸，浓度随哺乳进程稳定升高，且与婴儿生长参数无不良关联。代谢示踪研究显示，早产婴儿摄入的谷氨酸约74%在首次通过肠道时被代谢（主要氧化为CO2），极少进入外周循环，提示肠道是谷氨酸的主要代谢场所。胎盘组织分析发现，兴奋性氨基酸转运体（EAAT）亚型在母胎界面表达，可调节谷氨酸转运，限制胎儿暴露。此外，母体单次口服高剂量MSG后，血浆谷氨酸短暂升高，但母乳谷氨酸浓度无显著变化，表明乳腺对谷氨酸分泌具有稳态调节作用。法国全国出生队列研究未发现不同水解程度配方奶与婴儿1–3.5岁神经发育结局存在显著关联。
3.4 临床前动物研究
啮齿类研究显示，仅腹腔或皮下注射超生理剂量MSG可导致下丘脑神经元损伤，而口服同等剂量无此效应。灵长类动物实验中，即使母体摄入高达4?g/kg体重的MSG，胎儿血浆谷氨酸水平仍保持稳定，且新生儿脑组织无病理改变。多代生殖毒性研究中，小鼠长期摄入高达6000?mg/kg体重/天的MSG，未见生育力、生长发育或脑组织结构异常。羊胎盘研究显示，胎盘通过谷氨酰胺-谷氨酸穿梭机制调节胎儿氨基酸供应，将谷氨酸转化为谷氨酰胺后再转运至胎儿，进一步减少直接暴露。
3.5 监管评估
JECFA自1971年起多次评估MSG安全性，1987年将ADI调整为“无需限定”，认为其毒性极低，且膳食暴露下无健康风险。EFSA 2017年评估确认谷氨酸盐安全性，并认可新型生产工艺。FSSAI虽对婴幼儿食品采取预防性标签措施，但无直接毒理学证据支持该限制。中国2023年研究显示，2–5岁儿童日均膳食谷氨酸暴露量远低于JECFA设定的ADI（120?mg/kg体重/天），主要贡献来源为混合膳食、乳制品及配方奶。
4 讨论
4.1 谷氨酸的生物学与代谢作用
母乳中谷氨酸的高浓度是人类进化适应性的体现，婴儿单位体重暴露量显著高于其他哺乳动物，但代谢研究证实其可有效处理该负荷。肠道首次通过代谢的高效性限制了外周谷氨酸水平波动，结合胎盘与血脑屏障（BBB）的保护作用，共同构成多重防御机制。
4.2 谷氨酸与摄食行为
婴儿天生偏好鲜味（谷氨酸特征味），母乳喂养时长与鲜味偏好呈正相关，提示母乳谷氨酸参与早期味觉编程。配方奶中添加谷氨酸可提高适口性，并通过增强饱腹感调节摄食量，可能间接促进认知发育。
4.3 神经发育与认知结局
动物研究一致显示，膳食水平MSG无生殖或发育毒性，与人类及监管评估结果吻合。多代研究中，即使长期摄入远超人类膳食水平的MSG，也未观察到神经病理改变，挑战了基于注射模型的过度担忧。
4.4 婴儿血脑屏障功能
BBB在胚胎期已形成并具备功能，通过紧密连接与转运体（如EAAT1–4）严格调控谷氨酸入脑。人类胎儿BBB在妊娠晚期已成熟，可阻止血浆谷氨酸进入脑实质，且脑内谷氨酸可通过谷氨酰胺合成酶快速清除，进一步降低兴奋毒性风险。
4.5 胎盘处置与胎儿暴露
胎盘不仅是被动转运屏障，还主动代谢谷氨酸（将其转化为谷氨酰胺），限制胎儿直接暴露。乳腺同样通过稳态调节维持母乳谷氨酸浓度稳定，不受母体膳食短期波动影响。这些机制共同解释了为何母体MSG摄入不会增加婴幼儿神经毒性风险。
4.6 监管共识与安全性
全球主流监管机构均认可MSG安全性，JECFA的“无需限定ADI”状态反映了其极低的毒性潜力。FSSAI的预防性标签缺乏科学依据，且与当前证据及本国法规中允许谷氨酸用于特殊医学用途婴儿食品的规定不一致。
5 结论
现有证据一致支持MSG对婴幼儿及哺乳期母亲的安全性。三重生理保护机制——胎盘屏障、乳腺稳态调节及婴儿肠道高效首过代谢——确保了膳食MSG暴露下的系统稳定性。监管机构应基于现有科学证据优化标签政策，避免过度警示误导公众。
