《Abdominal Radiology》：Beyond morphology: functional imaging of the liver with gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging
慢性肝病（CLD)患病率高。肝功能障碍的早期诊断与分期对于优化治疗决策至关重要。常规影像学检查主要评估形态学及局灶性肝脏病变，而钆塞酸(GA)增强磁共振成像(MRI)通过评估肝细胞摄取与胆汁排泄提供了额外的功能信息。肝细胞摄取主要依赖窦状隙膜转运体(OATP1B1/1B3)，而排泌至胆小管则由MRP2介导。在肝功能障碍及肝硬化中，上述两个过程均可能受损，导致肝胆期(HBP)出现可测量的变化。本综述总结了生物学原理、MRI扫描方案及定量指标，包括相对肝脏强化(RLE)、相对强化指数(REI)、肝脏摄取指数(HUI)、相对肝脏摄取指数(rHUI)、信号强度比(SIR)、对比剂摄取指数(CUI)、肝脾指数(LSI)，以及定性的功能肝脏成像评分(FLIS)。同时重点介绍了关键临床应用，包括晚期CLD预后评估、肝切除术后肝衰竭的术前风险分层、栓塞及局部区域治疗中的应用、移植评估，以及在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的新兴作用。最后讨论了未来方向，包括T1 mapping和基于人工智能的全肝定量。
**引言**
慢性肝病(CLD)涵盖广泛的病因及不同程度的肝损害，常需要纵向监测、准确分期及精确的功能学特征描述。常规评估依赖于临床及实验室评分，如Child-Pugh(CP)、终末期肝病模型(MELD)、白蛋白-胆红素(ALBI)评分，以及超声、计算机断层扫描(CT)、MRI、弹性成像、活检和吲哚菁绿(ICG)清除试验。尽管这些工具提供了必要的结构及生化信息，但肝病学、肿瘤学、肝脏外科及介入放射学中的许多关键决策不仅依赖于形态学发现，还取决于肝脏全局及区域性功能储备。
肝特异性对比剂增强MRI通过将肝细胞特异性对比剂动力学纳入常规检查，使肝脏成像得以"超越形态学"。通过其双重的细胞外及肝胆特性，肝胆期(HBP)允许在单次全面检查中同时评估血管动力学、肝细胞摄取及胆汁排泄。这一功能能力通过定量及定性方法提供了肝脏功能的非侵入性评估。
**肝特异性对比剂的生物学原理及药物动力学**
钆塞酸(Gd-EOB-DTPA)是一种含有亲脂性乙氧基苄基部分的钆螯合物，兼具细胞外及肝细胞特异性。由于其较高的蛋白结合率及T1弛豫率，其获批剂量为0.025 mmol/kg，低于非特异性钆对比剂的0.1 mmol/kg。
其关键药理学特征为双重消除：约50%的给药剂量由肝细胞摄取并排入胆汁，其余经肾小球滤过清除。轻中度肝功能障碍时，肾脏代偿性增加清除；而肾功能受损时，肝脏消除可能增加。静脉注射后，该对比 emitter 于动脉期及门静脉期初始分布于血管及组织间隙，与细胞外螯合物相似。主动肝细胞摄取始于过渡期，约20 min达到肝胆增强峰值，可持续长达2 h。
肝细胞对Gd-EOB-DTPA的处理依赖于膜转运体。窦状隙膜的摄取由OATP1B1和OATP1B3介导，而胆汁排泄通过ATP依赖性转运体MRP2(又称cMOAT)完成。由于OATP转运的双向性，窦状隙可能发生逆行通量，此外病理状态下基底外侧转运体如MRP3和MRP4也可介导外排。
肝胆期(HBP)增强反映了肝细胞摄取、胆汁排泄及整体功能性肝细胞质量之间的动态相互作用。肝功能保留的患者，胆汁排泄可在数分钟内检测到，20 min延迟足以进行胆道评估。纤维化及肝硬化时，功能性肝细胞数量减少且纤维化组织重塑持续进行，导致HBP实质强化降低；此减少亦受肝细胞转运体表达及功能变化的影响。脂肪变性及脂肪性肝炎的肝脏同样显示窦状隙摄取转运体下调。此外，肝脏消除受损导致血管强化延长。这些数据共同强化了GA增强MRI作为无创影像学标志物的-value，其联合了肝胆系统的形态学与功能性评估。
钆贝葡胺是另一种具有部分肝胆排泄的钆基对比剂，亦可提供肝细胞摄取及胆汁排泄的功能信息。但相比钆塞酸，其肝胆摄取显著较低，仅约3-5%的注射剂量经胆道系统排泄，因此HBP通常较晚获取(注射后约60-120 min)。虽然钆贝葡胺可提供补充信息，但其较弱的肝细胞摄取、延迟的成像需求及较少的验证限制了其作为 dedicated 功能肝脏成像剂的角色。钆塞酸提供更强且更早的肝细胞特异性增强，因此是日常及肝脏功能评估研究应用中首选的对比剂。
**MRI采集方案**
肝脏MRI功能评估可在1.5T或3T系统上进行，使用相控阵体部或腹部线圈。GA以标准剂量0.025 mmol/kg(0.1 mL/kg)、速率1.0-2.0 mL/s静脉注射，随后以20-30 mL生理盐水冲洗。成像方案包括平扫序列及多期相动态T1加权脂肪抑制三维梯度回波采集，覆盖动脉期、门静脉期及过渡期，随后为20 min HBP。附加序列通常包含轴位同反相位T1加权成像、T2加权快速自旋回波成像(必要时联合磁共振胰胆管成像MRCP)、以及多b值(0-1000 s/mm2)弥散加权成像(DWI)及相应表观弥散系数(ADC)图。
**GA增强MRI肝脏功能定量评估**
基于20 min HBP的肝脏功能定量及半定量方法包括时间至峰值(Tpeak)、消除半衰期(t
1/2)、肝脏及血管输入浓度-时间曲线等复杂数学模型。但这些方法需要延长采集时间，易受呼吸运动伪影影响，且缺乏跨MR不是因为级的标准化，目前主要用于研究。
简化方法基于20 min HBP信号强度(SI)行为估算肝功能，已在多项研究中验证，包括相对肝脏强化(RLE)、肝脏摄取指数(HUI)、对比剂摄取指数(CUI)和肝脾指数(LSI)。需强调的是，尽管这些简化指标已在个体研究中验证，其报告值及建议阈值仍对采集参数(厂商、场强、脉冲序列、翻转角、HBP时机)及后处理方法敏感，因此正常及受损肝功能的参考值尚未在跨平台间统一。
**相对肝脏强化(RLE)**
RLE通过HBP与平扫肝脏SI测量计算：RLE(%)=[(SI
肝脏HBP-SI
肝脏平扫)/SI
肝脏平扫]×100。实际操作中，ROI置于肝实质内，段或叶级层面，面积通常1-5 cm2，避开血管、局灶性病变及伪影。RLE与MELD及MELD-Na评分呈显著负相关，支持其作为肝功能定量影像学标志物的作用，已用于预测肝切除术后肝衰竭等临床场景。
**相对强化指数(REI)**
REI定义为无量纲形式RLE(不加乘100)与肝脏体积的乘积。因肝脏体积是肝功能评估的重要变量，REI显示与ICG血浆消失率的更强相关性。REI在晚期CLD预后评估、肝移植候选者评估、移植后移植物存活预测及肝切除术患者术后肝衰竭风险分层中具有临床效用。公式：REI=Vol
肝脏×[(SI
肝脏HBP-SI
肝脏平扫)/SI
肝脏平扫]。
**肝脏摄取指数(HUI)**
HUI反映钆塞酸二钠在HBP的肝细胞摄取，纳入肝脏体积并以脾脏SI校正细胞外液(ECF)效应。ECF效应指平衡后对比剂在腹部器官细胞外液空间的分布。该指数与ICG血浆消失率有良好相关性。ICG清除试验中，15 min滞留率(ICG-R15)>20%提示肝功受损，为重大肝切除术禁忌。在此情境下，HUI阈值157.5×10
-2识别CLD或Child-Pugh A级肝硬化中ICG-R15>20%的患者，灵敏度92%、特异度94%。HUI计算公式：HUI=Vol
肝脏×[(SI
肝脏HBP/SI
脾脏HBP)-1]。
衍生指标相对肝脏摄取指数(rHUI)用于肝切除术前未来肝残留(FLR)功能评估，计算中容量组分限定于切除后残留肝脏部分，从而针对性评价残留肝功能储备。公式：rHUI=Vol
FLR×[(SI
FLR HBP/SI
脾脏HBP)-1]。
**信号强度比(SIR)**
SIR用于比较组织间SI，减少扫描设置及采集技术相关的变异性。肝功能评估中，SIR计算为HBP肝脏与椎旁肌肉SI比值。肝-肌SIR与Child-Pugh及MELD评分有强相关性，可辅助区分正常肝实质与CLD。公式：SIR=SI
肝脏HBP/SI
椎旁肌肉HBP。
**对比剂摄取指数(CUI)**
CUI(部分文献称对比增强指数CEI)通过比较肝脏与参考组织(通常为椎旁肌肉)增强前后SIR反映肝功能。公式：CUI=SIR
HBP/SIR
平扫。
**肝脾指数(LSI)**
LSI计算为增强后肝脏与脾脏SI比值。因脾脏不摄取肝细胞特异性对比剂，其作为稳定内部参考使LSI反映肝细胞摄取效率。公式：LSI=SI
肝脏HBP/SI
脾脏HBP。
上述指标相互间呈强正相关，且具有良好的观察者间及观察者内一致性。
**定性评估：功能肝脏成像评分(FLIS)**
FLIS基于HBP肝实质强化及胆汁对比剂排泄的简单视觉评估，无需SI测量或复杂计算。评分范围0(最差)至6分(最佳)，基于三项HBP特征，每项0、1或2分：(1)肝脏SI相对于右肾：低、等、高信号分别得0、1、2分；(2)门静脉(PV)SI相对于肝实质：高、等、低信号分别得0、1、2分；(3)胆道排泄：无排泄、仅周边肝内胆管可见、达左右肝管/肝总管/胆总管/十二指肠分别得0、1、2分。
FLIS为可重复性定性评分，易于临床整合，具有强观察者间一致性，在多种CLD情境中具有预后价值。虽其定性特质使FLIS对采集变异的敏感性低于SI衍生指标，但已提出的临床分层界值(如≥5、≥3、<5、<4)来源于有限队列，更广泛的跨厂商、跨场强多中心验证仍需进行。
**临床应用：慢性肝病预后及风险预测**
CLD是全球主要的发病及死亡原因，进展历经纤维化、肝硬化至肝衰竭。肝活检虽为纤维化分期金标准，但其有创性、并发症及取样变异性限制了应用，无创方法如血清评分(纤维化-4指数、增强肝纤维化、代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关指数)及弹性成像技术更为可取。MRI作为CLD综合"一站式"手段，可进行形态学评估、肝细胞癌(HCC)监测、纤维化评估及GA增强成像功能分析。
REI与建立肝功能指标(CP、MELD、ICG)有著强相关性，<100的界值准确识别肝功能不佳(AUC 0.94；100%灵敏度，76%特异度)。FLIS为简单可重复影像学标志物，独立预测肝脏失代偿及死亡，4分界值区分保留与受损肝功能并预测无移植生存。FLIS联合脾脏大小改善对失代偿、慢加急性肝衰竭及死亡的预后分层。FLIS≥5及≥3分层功能阶段，FLIS<5即使在CP A患者中也独立预测肝脏失代偿。
**手术规划及肝切除术后肝衰竭**
术前肝体积及功能评估对最小化肝切除术后肝衰竭(PHLF)风险至关重要，传统基于CP等临床评分。GA增强MRI已成为有价值的术前功能评估工具，与术后结局有著强相关性。
FLIS提供预后信息：6分与HCC切除术后无复发生存及总生存改善相关，而低评分(2-5)提示较差预后，需审慎手术考量。定量参数进一步增强风险分层：HBP成像中RLE降低(<100)与PHLF风险增加相关。GA增强MRI可实现区域性功能评估，在门静脉血栓或肿瘤侵犯等肝功能异质性病例中尤为重要。rHUI及rHUI/HUI被识别为严重PHLF的独立预测因素，发生严重肝衰竭患者rHUI显著较低(417±203 vs 834±325)。此外，基于三维体积分析的肝脾体积比(volume-LSR)显示高可重复性，与肝功能评分、实验室标志物及组织学发现强相关。
**移植评估**
肝移植是终末期肝病及选择性肝恶性肿瘤的确定性治疗，显著改善长期生存。但受体仍面临移植物功能障碍、排斥反应及血管或胆道并发症风险，需密切监测。GA增强MRI可提供非侵入性移植物功能评估及结局预测手段。
肝胆对比剂排泄受损与较差移植物功能、更高肝损伤实验室标志物及MELD升高显著相关，转化为显著较差的结局，1年无再移植生存率明显降低。RLE等定量参数进一步细化预后预测，作为移植物衰竭的独立预测因素并与肝细胞损伤及生存相关。
FLIS作为稳健定性移植后结局预测因子，优于多数临床及实验室参数。较高FLIS值(4-6分)与优秀生存相关，而0分识别高危患者，生存概率仅6.5%。
**局部区域治疗及介入风险**
手术不可行时，消融及经动脉化疗栓塞(TACE)等局部区域治疗 abstraction 泛应用，尤其于肝功能受损患者。但这些操作携带血管及胆道损伤、非肿瘤肝实质缺血性损害等风险，可导致操作后肝衰竭。GA增强MRI通过评估基线肝功能发挥关键术前风险分层作用。治疗前GA增强MRI也可预测治疗反应及结局：HBP SI异质性为TACE不完全反应的独立预测因素，可能反映肿瘤异质性及与药物抵抗相关的转运体可变表达，而甲胎蛋白升高预测更短的无病生存。
GA增强MRI亦用于治疗后评估，改善活性肿瘤与治疗相关改变的鉴别。消融后HBP低信号与复发风险相关，TACE或经动脉放射栓塞(TARE)中当动脉强化不明确时帮助检测残留病变。DWI进一步补充评估，ADC升高提示治疗诱导坏死。
近期基于FLIS的模型被提出预测TACE后肝衰竭，FLIS、门静脉血栓及INR为独立预测因素，诊断性能优于传统评分(ALBI、MELD及CP)。
**代谢功能障碍相关脂肪性肝病**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球CLD首要原因，由全球肥胖上升驱动，影响约三分之一成人。2023年国际共识更新命名，以MASLD及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)替代NAFLD及NASH，并引入更广泛的脂肪性肝病(SLD)、酒精相关性肝病(ALD)及MetALD等类别。
多项GA增强MRI研究早于2023共识，故使用既往术语(NAFLD及NASH)。为与发表文献一致，直接报告这些研究的界值及发现时保留原始术语。
MASLD涵盖从单纯脂肪变性至MASH、纤维化及硬化的频谱，具有重要预后及治疗意义。肝活检为区分这些实体的金标准，但其有创性及相关风险限制广泛应用。常规影像(超声、CT、MRI)可检测脂肪变性及并发症，但区分单纯脂肪变性与MASH的能力有限。
GA增强MRI作为有前景的非侵入性工具用于功能评估及疾病分层。HBP增强反映肝细胞功能，与组织学损伤而非单纯脂肪含量相关。对比增强指数(CEI，数学等同于前述CUI)在MASH中显著低于单纯脂肪变性。通过确立双重界值(CEI<1.66提示NASH，>2.00提示单纯脂肪变性)，研究显示40%的研究人群可能避免 invasive 肝活检。RLE及肝脏增强比降低与炎症、肝细胞气球样变及纤维化严重程度相关。
**原发性硬化性胆管炎及疾病监测**
原发性硬化性胆管炎(PSC)为罕见的慢性进行性胆管炎症性疾病，导致胆道损伤、纤维化及肝硬化，伴胆管癌风险增加，需密切监测。MRCP为PSC胆道形态学评估的标准无创影像手段。
GA增强MRI实现肝实质功能性评估以提供预后信息。HBP相对强化(RE)与已建立临床评分(Mayo风险评分、MELD、阿姆斯特丹-牛津模型)及肝功能实验室标志物强相关。较高RE值及保留的胆道排泄与更好无移植生存及较低疾病严重度相关；RE降低尤其<0.43预测胆道排泄受损及较差结局，随时间进行性下降反映疾病进展，尤其在萎缩节段或严重导管异常节段。
**基于病例的回顾**
病例1为66岁女性胆管癌患者，拟行扩大右半肝切除，行右肝静脉剥夺及右门静脉栓塞后，GA增强MRI评估未来肝残留(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段)。定量参数(RLE及rHUI)联合建议残留肝体积计算显示，扩大右半肝切除因预测术后肝衰竭风险而不安全。
病例2-7展示不同严重程度CLD的横断面临床频谱，按临床功能障碍加重排序。代表性肝硬化病例(MASH/丙型肝炎病毒(HCV)/酒精相关)展示随MELD及CP恶化FLIS阶梯式下降，胆道排泄消失与低总分关联。
**未来发展方向**
GA增强MRI近期进展正从传统定量参数及FLIS向AI驱动及多参数方法转变。T1 mapping衍生指标与ALBI等临床评分强相关，增强后T1值及肝细胞摄取率作为候选无创肝功能标志物涌现。但绝对T1值依赖于场强、脉冲序列、反转时间及B1不均匀性，报道参考范围在厂商及中心间差异显著，限制单阈值界值的临床应用。
全肝直方图及影像组学分析捕捉实质内异质性，提取与SI分布、纹理、增强模式及空间变异相关的定量特征，可能反映视觉评估或简单定量指标无法完全识别的细微功能损害，改善PHLF等结局预测。但影像组学特征可重复性为公认顾虑：诸多纹理及高阶特征对ROI勾画、体素重采样、灰度离散化及重建参数敏感，仅少数在不同采集设置间保持稳定。报道的性能增益需不同扫描仪及方案数据集的独立确认后方可临床转化。
深度学习实现全肝及脾脏全自动分割，促进快速可重复的体积及功能数据提取。减少手动分割时间及观察者间变异，AI适用于标准化全肝评估。功能自动化全肝评分(FAWLS)作为有前景的AI衍生标志物，报道性能优于传统测量(肝体积、ΔT1、FLIS)并与临床肝功能评分强相关。但结果来源于单中心队列，模型泛化性受训练集特征约束：训练集与临床新人群在扫描仪厂商、场强、序列参数、患者人口学及疾病病因方面的差异可显著降低性能(域偏移)。FAWLS的独立外部验证在地理及技术多样性队列中尚未报道，且与多数深度学习影像标志物相似，有限的可解释性(难以将模型输出与可解释生理或影像特征关联)仍是临床采纳及监管审批的障碍。
联合影像标志物与临床变量的整合模型对PHLF预测达到高达0.84的AUC，突显多模态个性化风险分层的价值。但高维变量结合相对较小队列存在过拟合风险，报道AUC通常反映内部交叉验证而非前瞻性外部测试，应用于独立人群时性能常显著下降。TRIPOD+AI及CLAIM等报告标准以及前瞻性多中心验证对常规临床应用至关重要。
总体而言，这些发展勾勒出自动化、全肝、影像组学增强及AI影像标志物的合理发展轨迹，实现更综合及个体化的肝功能评估。能否转化为可测量临床获益取决于上述方法论问题的解决。
