《Quality of Life Research》：Prognostic associations between patient-reported outcomes and overall survival among patients with advanced squamous non-small cell lung cancer: results from the RATIONALE-307 trial
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**目的** 在RATIONALE-307试验中，研究人员已报告替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗可实现有利的总生存期（OS）结局，同时患者报告结局（PROs）亦获改善，包括总体健康状态/生活质量（GHS/QoL）以及肺癌特异性症状如咳嗽和呼吸困难。本研究旨在评
**目的** 在RATIONALE-307试验中，研究人员已报告替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗可实现有利的总生存期（OS）结局，同时患者报告结局（PROs）亦获改善，包括总体健康状态/生活质量（GHS/QoL）以及肺癌特异性症状如咳嗽和呼吸困难。本研究旨在评估一线晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）患者中患者报告症状与OS之间的关联。
**方法** 使用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13工具评估PROs。研究人员开发了一种新型三组分联合模型（JM），将线性混合模型与Cox模型相链接，以评估PRO自基线变化分数、复发性症状恶化（RS-D）事件与OS之间的关联。通过JM中的关联效应风险比（HRs）总结PROs与OS的关联。
**结果** 共纳入328例患者：111例在替雷利珠单抗联合紫杉醇-卡铂组（Tisle + PC），110例在替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇-卡铂组（Tisle + nPC），107例在紫杉醇-卡铂（PC）单药组。与PC单药相比，Tisle + PC和Tisle + nPC组显著改善GHS/QoL（平均差分别为6.29和10.23；两者p < 0.05）。两个Tisle组中呼吸困难均显著改善；胸痛仅在Tisle + nPC组改善。在Tisle + PC组中，胸痛和咳嗽与死亡风险降低36.3%显著相关（两者HRs = 0.64；p = 0.02）。
**结论** 在此分析中，与PC单药相比，Tisle + PC改善了GHS/QoL和呼吸困难（两个组均），而胸痛改善仅在Tisle + nPC组观察到。
**目的** 在RATIONALE-307试验中，研究人员已报告替雷利珠单抗联合化疗相比单纯化疗可实现有利的OS结局，同时PROs亦获改善，包括GHS/QoL以及肺癌特异性症状如咳嗽和呼吸困难。本研究旨在评估一线晚期sq-NSCLC患者中患者报告症状与OS之间的关联。
**方法** 使用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13工具评估PROs。研究人员开发了一种新型三组分JM，将线性混合模型与Cox模型相链接，以评估PRO自基线变化分数、RS-D事件与OS之间的关联。通过JM中的关联效应HRs总结PROs与OS的关联。
**结果** 共纳入328例患者：111例在Tisle + PC组，110例在Tisle + nPC组，107例在PC单药组。与PC单药相比，Tisle + PC和Tisle + nPC组显著改善GHS/QoL（平均差分别为6.29和10.23；两者p < 0.05）。两个Tisle组中呼吸困难均显著改善；胸痛仅在Tisle + nPC组改善。在Tisle + PC组中，胸痛和咳嗽与死亡风险降低36.3%显著相关（两者HRs = 0.64；p = 0.02）。
**结论** 在此分析中，与PC单药相比，Tisle + PC改善了GHS/QoL和呼吸困难（两个组均），而胸痛改善仅在Tisle + nPC组观察到。
**论文解读：患者报告结局与总生存期在晚期鳞状非小细胞肺癌中的预后关联——基于RATIONALE-307试验的联合模型分析**
**研究背景与意义**
肺癌（LC）仍是全球男性和女性癌症相关死亡的首要原因，2022年中国估计有73.3万例死亡，全球报告180万例死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有LC的80%–85%，其中鳞状细胞癌（sq-NSCLC）占NSCLC病例的20%–30%。在sq-NSCLC患者中，患者报告的sq-NSCLC特异性症状普遍存在，并显著导致健康相关生活质量（HRQoL）下降。越来越多的证据支持患者报告结局（PROs）作为多种肿瘤类型（包括晚期HER2阳性乳腺癌和转移性肺癌）总生存期（OS）的独立预后预测指标。PROs捕获的LC特异性症状可提供超越传统通过侵入性操作或影像学生物标志物评估治疗反应的补充信息。联合模型（JM）作为一种强大的方法论工具出现，能够在统一统计框架内同时评估纵向PRO数据和时间至事件结局。RATIONALE-307是一项随机、开放标签、多中心、III期试验，评估替雷利珠单抗联合紫杉醇和卡铂（Tisle + PC）或白蛋白结合型紫杉醇和卡铂（Tisle + nPC）与紫杉醇和卡铂单药（PC组）作为晚期sq-NSCLC一线治疗的疗效和安全性。4年随访后，替雷利珠单抗组中位OS分别达26.1个月和23.3个月，PC组为19.4个月，4年生存率分别为32.2%、26.0%和19.2%。患者还报告了PROs改善，特别是GHS/QoL及LC特异性症状如咳嗽和呼吸困难。然而，纵向PRO轨迹与OS之间的关系在sq-NSCLC中仍不明确。本研究旨在通过三项副分析，实证评估晚期sq-NSCLC患者中基于PRO的复发性恶化与OS之间的关联，以辅助临床决策。
**研究方法**
本研究基于RATIONALE-307试验（NCT03594747），纳入328例至少有一次基线后PRO评估且未在PRO观察期内交叉至后续免疫治疗的患者。PRO评估使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30和QLQ-LC13工具。研究人员开发了一种新型三组分联合模型（JM），链接线性混合效应模型（LMM）和Cox比例风险模型，以同时评估PRO自基线变化分数、复发性症状恶化（RS-D）事件和OS。RS-D事件定义为基于Osoba等人的阈值（GHS/QoL下降≥10分，症状评分上升≥10分）的恶化事件，且至少间隔一次非恶化评分才算作独立事件。模型通过共享随机效应整合三组分，并调整分层因素（疾病分期IIIB vs IV、肿瘤细胞PD-L1表达<1% vs 1%–49% vs ≥50%）。统计分析使用R软件及JMBayes2、nlme和survival包，采用贝叶斯方法评估模型收敛性（Gelman-Rubin统计量\(\widehat{R}\)接近1.1为可接受收敛）。
**研究结果**
**线性混合模型：PRO自基线变化的治疗疗效**
在JM衍生的LMM中，Tisle + PC组相比PC组在QLQ-C30 GHS/QoL上表现出临床意义且统计学显著的改善（平均差6.29，95% CI 1.22–11.14，p = 0.0169），伴有显著的组别-时间交互作用（-2.20，95% CI -3.27至-0.95，p = 0.0101），表明组间差异随时间缩小。Tisle + nPC组GHS/QoL改善数值更大（平均差10.23，95% CI 5.47–14.96，p < 0.001），交互作用亦显著（-2.53，95% CI -3.62至-1.32，p < 0.001）。对于LC特异性症状，Tisle + PC组呼吸困难显著改善（-6.92，95% CI -11.53至-2.33，p = 0.0036），咳嗽和胸痛无显著差异；Tisle + nPC组胸痛（-5.63，95% CI -9.84至-1.29，p = 0.0122）和呼吸困难（-7.57，95% CI -12.21至-3.00，p = 0.0007）均显著改善。多数参数\(\widehat{R}\)值接近1.1，显示良好收敛。
**时间至事件模型：RS-D事件与OS风险调整关联**
在Cox模型中，调整RS-D事件、相应症状自基线变化和分层因素后，更高的纵向GHS/QoL评分与未来RS-D事件风险降低显著相关（Tisle + PC组HR = 0.917，95% CI 0.891–0.941，p < 0.001；Tisle + nPC组HR = 0.908，95% CI 0.882–0.933，p < 0.001），相当于每增加10分GHS/QoL评分，风险降低约8.3%–9.2%。对于咳嗽、胸痛和呼吸困难，纵向症状恶化每增加10分，未来RS-D事件风险增加8.4%–13.0%（所有p < 0.001）。在Tisle + PC组中，咳嗽和胸痛的OS治疗效应HR均为0.637（p = 0.02），对应死亡风险降低36.3%。Tisle + nPC组所有PRO域HRs数值上低于PC组，但未达统计学显著性。
**Kaplan-Meier曲线**
KM曲线显示，在PRO可评估人群中，Tisle + PC组相比PC组在GHS/QoL和咳嗽域中观察到统计学显著的OS改善；Tisle + nPC组与PC组相比无显著差异。
**讨论与结论**
本项事后分析利用RATIONALE-307试验数据，首次在三组分JM框架下实证评估了PROs与OS在sq-NSCLC中的独立预后价值。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗显著改善GHS/QoL、呼吸困难和胸痛，同时Tisle + PC组显示更长生存。RS-D子模型证实，更高的GHS/QoL与RS-D风险降低相关，而咳嗽、胸痛和呼吸困难恶化预测RS-D风险增加。研究将传统单事件恶化模型（如时间至恶化）重新定义为复发事件过程，更符合症状实际演变模式，并揭示了传统方法可能遗漏的治疗效应。方法论上，JM通过共享随机效应处理数据缺失，减少偏倚，提高统计效率，并允许连续时间尺度对齐。研究支持JM作为链接PRO数据与传统临床终点的桥梁工具，促进以患者为中心的获益-风险评估。临床实践中，纵向症状轨迹监测可作为治疗抵抗或疾病进展的早期信号，指导及时干预。
**研究结论**
本JM分析提供定量证据，表明PROs对sq-NSCLC患者OS具有独立预后价值。与PC单药相比，替雷利珠单抗联合铂类化疗在Tisle + PC组显著改善GHS/QoL和呼吸困难，在Tisle + nPC组显著改善GHS/QoL、呼吸困难和胸痛。值得注意的是，在Tisle + PC组中，胸痛和咳嗽改善与死亡风险降低36.3%显著相关。综合既往报告的临床疗效和安全性数据，这些结果支持替雷利珠单抗联合化疗作为sq-NSCLC患者的一线治疗选择。
