《Journal of Perinatology》：Systemic glucocorticoid activity in extremely preterm neonates after antenatal betamethasone and intratracheal budesonide: a sub-study of the PLUSS trial
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摘要目的：量化气管内给予布地奈德（budesonide）后的全身暴露；评估气管内布地奈德对血糖皮质激素活性（皮质醇（cortisol）加倍他米松（betamethasone）作为皮质醇当量（cortisol equivalents））的影响；并将后者与结局相关
摘要目的：量化气管内给予布地奈德（budesonide）后的全身暴露；评估气管内布地奈德对血糖皮质激素活性（皮质醇（cortisol）加倍他米松（betamethasone）作为皮质醇当量（cortisol equivalents））的影响；并将后者与结局相关联。研究设计：PLUSS随机试验（ACTRN12617000322336）的子研究，该试验比较气管内布地奈德联合表面活性剂（surfactant）与单独表面活性剂的效果。结果：在奥克兰Kidz First新生儿护理中心入组的63名婴儿中，气管内布地奈德的全身暴露较低，干预组在36–48小时时的皮质醇当量相似（调整后几何均值比（adjusted-ratio-geometric-means）= 1.16，95%置信区间（CI）0.52–2.57）。产前倍他米松在出生前<24小时给予时，对新生儿血糖皮质激素活性的贡献可持续长达24–48小时。在<60小时时皮质醇当量高于上三分位数的婴儿，与低于下三分位数的婴儿相比，发生严重脑室内出血（intraventricular hemorrhage）的可能性增加，并可能增加死亡风险。结论：气管内布地奈德的全身暴露对36–48小时时的皮质醇当量几乎没有或完全没有影响。出生后高糖皮质激素活性可能与更差的新生儿结局相关。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
糖皮质激素（glucocorticoids, GCs）在围产期过渡中发挥关键作用，临床上常用于早产前后以改善新生儿存活率和降低发病率，尤其是早产儿肺病。然而，关于早产儿糖皮质激素治疗的许多知识空白仍然存在，包括最佳药物、剂量和给药途径。近期完成的“使用表面活性剂+类固醇预防肺病”（PLUSS）试验（发表于《Journal of Perinatology》）研究了气管内给予布地奈德（budesonide）混合表面活性剂预防极早产儿（<28周胎龄）支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的效果。尽管该试验未显示临床获益，但由于这种给药途径可能具有较少的全身效应（包括对内源性皮质醇分泌的影响较小），因此对该方法仍有持续兴趣。早期低剂量全身性氢化可的松（hydrocortisone）也被提出作为改善极早产儿无BPD生存率的策略，基于观察到出生后最初几周肾上腺功能较低的婴儿患BPD风险增加，可能反映了肺暴露于炎症的增加。然而，目前尚不清楚是否应针对糖皮质激素活性异常低的婴儿使用这种治疗，以及早期低剂量全身性氢化可的松是否优于气管内布地奈德。此外，尽管倍他米松（betamethasone）已用于有早产风险的孕妇以诱导胎儿成熟超过50年，但关于新生儿浓度或倍他米松在早期新生儿期影响总糖皮质激素活性和皮质醇分泌的程度的数据很少，特别是在重复产前给药出现之后。近期研究对当前倍他米松方案（自1970年代以来未改变）提出了担忧，认为其远远超过胎儿治疗范围，且较高的母体峰值浓度会增加母体高血糖、继发性新生儿低血糖以及在资源匮乏环境中母体感染的风险。因此，开展本研究旨在：1）量化气管内给予布地奈德后的全身暴露；2）评估气管内布地奈德对血糖皮质激素活性的影响；3）检查血糖皮质激素活性（包括皮质醇和倍他米松作为皮质醇当量）对极早产儿早期新生儿期关键结局的影响。
**研究内容与结论**
研究人员在PLUSS试验框架内开展了一项前瞻性糖皮质激素药理学子研究，在单一中心（新西兰奥克兰Kidz First新生儿护理中心）进行。研究对象为2020年1月至2023年2月期间入组PLUSS试验的极早产儿（<28周胎龄），共58名婴儿获得知情同意（29名布地奈德+表面活性剂组，29名仅表面活性剂组）。研究人员测量了气管内布地奈德在血中的浓度，评估了其对血糖皮质激素活性（以皮质醇当量表示，即皮质醇浓度加上倍他米松浓度乘以7.1倍）的影响，并分析了糖皮质激素活性与新生儿病死率及发病率（包括死亡、脑室内出血、低血压和BPD）的关系。主要结论：气管内布地奈德的全身暴露较低（平均8%），且快速从循环中清除（半衰期3.3小时）；在36–48小时时，布地奈德干预组与仅表面活性剂组的血皮质醇当量无显著差异；产前倍他米松在出生前24小时内给予时，可对新生儿血糖皮质激素活性贡献长达24–48小时；在出生后前60小时内，血皮质醇当量高于上三分位数的婴儿，与低于下三分位数的婴儿相比，发生严重脑室内出血（3–4级）的比值比显著增加（aOR 10.6, 95% CI 1.6, 69.3），死亡风险也可能增加（aOR 7.2, 95% CI 0.9, 58.0）。该研究发表在《Journal of Perinatology》。
**关键技术方法**
研究人员采用的主要技术方法包括：1）干血斑（dry bloodspot cards）采样：在时间点0（PLUSS干预前）、0.5–1小时、4–5小时、10–12小时和36–48小时采集全血（动脉或毛细血管），每个样本约0.1 mL，共两个血斑；2）液相色谱-串联质谱（high-performance liquid chromatography and tandem mass spectrometry, LCMSMS）：使用高度特异和灵敏的LCMSMS方法同时测定布地奈德、其无活性代谢物16α-羟基泼尼松龙（16α-hydroxy-prednisolone）、倍他米松和皮质醇；3）药代动力学分析：使用指数插值和梯形积分估算布地奈德的血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC），并计算全身暴露比例；4）统计建模：使用广义线性模型比较干预组间皮质醇当量，并调整分层变量（胎龄、既往表面活性剂治疗、入组时机械通气）；使用序数解释变量（基于前60小时皮质醇当量几何均数的三分位数）分析糖皮质激素活性与临床结局的关系，并校正胎龄、出生体重z评分、性别和未接受产前糖皮质激素治疗等混杂因素。样本队列来自新西兰奥克兰Kidz First新生儿护理中心。
**研究结果**
（1）Objective 1: Quantify systemic exposure to budesonide after intratracheal administration
通过测定29名布地奈德组婴儿在干预后12小时内的80份血样，发现布地奈德在气管内滴注后10分钟即可在血中检测到，平均血药浓度在1小时达峰（几何均数101 nmol/L；80%中心范围34, 165）。使用指数衰减模型估算的血布地奈德平均半衰期为3.3小时，因此布地奈德在7小时内基本从血中清除，10–12小时时仅可检测到低浓度（≤26 nmol/L）。接受单次干预的6名婴儿在36–48小时时测量布地奈德，其中5名未检出，1名浓度为9.2 nmol/L。基于AUC和假设新生儿血容量100 mL/kg，估算一次气管内布地奈德剂量后的平均（SD）血布地奈德含量为21.2（8.3）μg/kg，相当于平均（SD）全身暴露为气管内剂量的8%（3%）。
（2）Objective 2: Evaluate the impact of intratracheal budesonide on blood glucocorticoid activity at 36–48 h
在PLUSS试验干预开始后36–48小时，布地奈德+表面活性剂组的婴儿与仅表面活性剂组的婴儿具有相似的血糖皮质激素活性（以皮质醇当量和皮质醇浓度衡量）：布地奈德组皮质醇当量几何均数[80%中心范围]为169 [36, 1037] nmol/L，仅表面活性剂组为145 [28, 730] nmol/L，调整后几何均值比（aRGM）为1.16（95% CI 0.52, 2.57）。这表明气管内布地奈德对血糖皮质激素活性几乎没有或完全没有影响。
（3）Objective 3: Examine the influence of blood glucocorticoid activity on key outcomes
通过分析所有58名婴儿的血样，研究人员发现：产前倍他米松在出生后<6小时的血浓度非常低（<3 nmol/L）或未检出（若给药≥48小时前）；若给药发生在出生前1至<12小时、12至<24小时和24至<48小时，则平均血倍他米松浓度分别为32、11和6 nmol/L。胎儿-母体半衰期为15.8小时，而极早产儿的新生儿半衰期约为30小时。所有婴儿在前60小时内的皮质醇当量总体几何均数为222 nmol/L，但存在较大变异（80%中心范围36–7993 nmol/L）。将婴儿按前60小时皮质醇当量几何均数分为低（<120 nmol/L）、中、高（≥356 nmol/L）三分位数组，发现高三分位数婴儿比低三分位数婴儿发生严重脑室内出血（3–4级）的调整后比值比（aOR）为10.6（95% CI 1.6, 69.3），死亡可能性的aOR为7.2（95% CI 0.9, 58.0）。这表明高糖皮质激素活性可能与更差的新生儿结局相关。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，本研究结果与假设一致：气管内布地奈德的全身暴露低（8%），且快速清除（半衰期3.3小时），在36–48小时时对血皮质醇当量无显著影响。这与Yeh等及McEvoy等的研究中布地奈德药代动力学结果相似，提示PLUSS试验与Yeh等早期试验结果的分歧并非由于药代动力学差异。对于产前倍他米松，本研究首次提供了新生儿出生后倍他米松浓度数据，发现新生儿半衰期约为母体-胎儿清除时间的两倍，且在给药后≥48小时仍处于药理浓度范围，因此在评估早产儿糖皮质激素活性时必须考虑倍他米松。研究还发现，出生后前60小时内血糖皮质激素活性较高的极早产儿发生严重脑室内出血和死亡的风险似乎增加，这与Aucott等和Remeshbabu等的前瞻性研究结果一致。尽管这种关联可能反映了病情更重婴儿的主动应激反应，但早期预防性氢化可的松试验中较高的基础皮质醇与严重IVH和肠穿孔风险的正交互作用，提示在应激婴儿中进一步增加皮质醇可能不明智。然而，极早产儿第5–14天的较低刺激后皮质醇浓度与更差的肺病和BPD风险相关，而早期预防性低剂量氢化可的松在个体患者荟萃分析中与无BPD生存率的轻微增加相关。综合来看，这些数据表明极早产儿出生后立即的低皮质醇浓度不一定有害（可能部分反映低皮质类固醇结合球蛋白浓度），但对持续应激和炎症的不充分反应可能对器官发育产生不利影响。
**总结结论部分**：在极早产新生儿中，与单独使用表面活性剂相比，将气管内布地奈德混合于表面活性剂给药对干预后36–48小时的血糖皮质激素活性几乎没有或完全没有影响，因为气管内布地奈德的全身暴露较低（8%）且布地奈德从循环中快速清除（<7小时）。当产前倍他米松在出生前24小时内给予时，其对新生儿血糖皮质激素活性的贡献可持续长达24–48小时。在早期新生儿期血糖皮质激素活性较高的极早产婴儿可能面临更高的严重脑室内出血和死亡风险。
