《Journal of Perinatology》：Sirolimus for non-immune hydrops due to vascular and lymphatic anomalies in preterm neonates: an imaging-anchored response phenotype from a level IV NICU
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胎儿水肿是由于间质液产生与重吸收失衡导致的病理性液体积聚于两个或多个胎儿体腔或软组织。非免疫性胎儿水肿（non-immune hydrops fetalis, NIHF）与红细胞同种免疫无关，占新生儿水肿负担的80%以上，是新生儿发病率和死亡率的重要原因。高达
胎儿水肿是由于间质液产生与重吸收失衡导致的病理性液体积聚于两个或多个胎儿体腔或软组织。非免疫性胎儿水肿（non-immune hydrops fetalis, NIHF）与红细胞同种免疫无关，占新生儿水肿负担的80%以上，是新生儿发病率和死亡率的重要原因。高达15%的病例由先天性淋巴管畸形引起，其机制涉及磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（PIK3CA/Akt/mTOR）通路异常。西罗莫司（sirolimus）作为一种mTOR抑制剂，已在儿科患者中用于治疗淋巴管畸形，尤其是头颈部囊性病变。然而，其在治疗通道型淋巴管疾病（如中央传导淋巴管异常[central conducting lymphatic anomalies, CCLA]）所致新生儿水肿方面的证据仍然有限。本研究介绍了研究中心在使用西罗莫司治疗因淋巴管畸形（包括CCLA所致）而导致胎儿水肿的新生儿中的临床经验。研究利用影像学对通道型淋巴管疾病进行特征描述，并将淋巴管造影结果整合到反应评估中，从而增强临床治疗。
论文解读
研究背景与目的：非免疫性胎儿水肿（non-immune hydrops fetalis, NIHF）是一种由多种潜在系统性疾病引起的胎儿或新生儿病理状态，表现为两个或多个体腔或软组织的异常液体积聚。尽管诊断方法有所进步，NIHF仍是导致新生儿死亡率和发病率的重要原因。其中，高达15%的病例由先天性淋巴管畸形引起，特别是涉及磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（PIK3CA/Akt/mTOR）信号通路的异常。西罗莫司（sirolimus）作为mTOR抑制剂，已成功用于治疗儿科患者的淋巴管畸形，尤其是头颈部囊性病变。然而，其在治疗早产新生儿中由通道型淋巴管疾病（如中央传导淋巴管异常[central conducting lymphatic anomalies, CCLA]）引起的非免疫性水肿方面的证据非常有限。现有研究多集中在囊性淋巴管畸形，缺乏针对CCLA的影像学指导下的治疗反应表型分析。因此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在评估西罗莫司在经影像学确认的淋巴管畸形（包括CCLA）所致的NIHF早产新生儿中的疗效，并建立基于影像的反应评估体系。该研究发表在《Journal of Perinatology》。
关键技术与方法：（不超过250字）
该研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于阿肯色儿童医院四级新生儿重症监护病房（level IV NICU），时间范围为2017年10月至2024年3月。通过电子病历系统筛选出诊断为非免疫性胎儿水肿、中央传导淋巴管异常、血管畸形或淋巴管畸形且年龄<1岁的早产新生儿。共纳入18例患者（9男9女），其中11例为白种人，3例为西班牙裔，3例为非裔美国人，1例种族不详。关键技术包括：①基于磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和/或淋巴管造影（lymphangiography）对病变进行影像表型分类，区分为囊性畸形或通道型淋巴管疾病（特指CCLA）；②采用临床里程碑（如水肿消退、呼吸支持需求下降、引流减少）结合可获得的影像随访结果进行疗效评估；③西罗莫司给药方案基于体重及治疗药物监测调整。样本来源为阿肯色儿童医院NICU住院患者。
研究结果：
- Patient A：一名33周+6天早产女婴，产前疑诊肠梗阻，产后发现巨大腹腔囊性淋巴管畸形（6.7×11.9×11.3 cm）。尽管进行了两次硬化治疗，仍有持续液体再积聚并出现气腹并发症。经手术及肠道造口后，西罗莫司于出生后56周启动，治疗后囊肿显著缩小至2.1×1.7×2.1 cm，临床稳定。结论：西罗莫司对难治性巨大囊性淋巴管畸形有效。
- Patient B：一名31周+1天早产女婴，约11个月龄时因快速进展的颈部及纵隔肿块转诊至本中心。MRI示颈部病变（9×6×6 cm）伴气管偏移并延伸至右胸腔，纵隔成分约10×8×5 cm。手术完全切除后基因检测发现PIK3CA突变，术后启动西罗莫司治疗，随访MRI显示病灶显著消退，无复发。结论：西罗莫司作为辅助治疗可用于PIK3CA突变相关的巨大淋巴管畸形术后。
- Patient C：一名30周早产男婴，伴21三体，产前诊断为非免疫性胎儿水肿。出生后需双侧胸腔积液引流，全身严重水肿，伴持续性肺动脉高压、系统性低血压、严重淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症及呼吸衰竭。因弥漫性淋巴水肿未行淋巴管造影。短暂使用西罗莫司后血药浓度超治疗水平（可能因长期禁食状态影响代谢），且临床无改善，最终转为舒适护理。结论：在严重弥漫性水肿及代谢异常的新生儿中，西罗莫司使用需谨慎监测血药浓度。
- Patient D：一名34周+2天早产男婴，产前诊断水肿伴腹水、鞘膜积液及皮下水肿。产后MRI示大量腹水，初始行腹腔引流及奥曲肽治疗；后因腹膜炎风险拔管。于生后52天（41周PMA，体重4.8 kg）行淋巴管造影确诊CCLA，显示腰椎淋巴异常分支伴肠系膜反流、大腿及阴囊皮肤反流、乳糜池及胸导管未显影，并见淋巴造影剂主动外渗入腹腔。启动西罗莫司后临床症状缓解，最终出院时能自主呼吸并完全经口喂养。结论：西罗莫司对CCLA导致的顽固性腹水有效。
- Patient E：一名36周+3天晚期早产男婴，伴努南综合征（PTPN11突变）。出生后需心肺复苏及右侧胸腔积液引流。因反复胸腔积液，1月龄（40周PMA，体重4.2 kg）行淋巴管造影，显示肾平面以上淋巴管未显影、异常迂曲的肝淋巴管伴颈部软组织反流、胸导管未显影、纵隔扩张淋巴管及肺淋巴反流，符合CCLA。启动西罗莫司后症状消退，出院时无需呼吸支持并完全经口喂养。结论：西罗莫司对努南综合征相关的CCLA有效。
- Patient F：一名经淋巴管造影确认的CCLA新生儿，未使用任何药物治疗而自行缓解。结论：部分CCLA病例可自发康复，无需药物干预。
- Patient G：一名诊断为动静脉畸形（arteriovenous malformation, AVM）的新生儿，因病变为高流量血管畸形，未使用西罗莫司。最终发生多器官衰竭并于生后6天死亡。结论：高流量血管畸形不适用于mTOR抑制剂治疗。
总体结果：在18例患者中，5例接受了西罗莫司治疗（4例存活，存活率80%），12例未接受药物治疗（6例存活）。所有影像学确认淋巴管畸形并存活的患者中，西罗莫司启动后积液负荷减少且呼吸支持需求降低。MRI和淋巴管造影在疾病分类、治疗选择及反应评估中发挥核心作用，能区分囊性淋巴管畸形、通道型淋巴管疾病（如CCLA）及高流量血管病变（如AVM），从而指导mTOR抑制剂的适宜使用。治疗后影像随访显示病变体积减小、异常淋巴反流消失及相关积液消退，与临床改善一致。
讨论与结论：
讨论部分指出，西罗莫司作为复杂血管和淋巴管畸形的靶向治疗药物在儿科中的应用正在扩展，但早产新生儿中由通道型淋巴管疾病（如CCLA）引起的非免疫性水肿的相关数据极为有限。本研究通过影像锚定的反应表型方法（imaging-anchored response phenotype）展示了西罗莫司在精心选择的早产新生儿中的安全性和有效性。关键经验包括：①影像不仅是诊断工具，更是治疗决策的锚点，可识别最可能受益于mTOR抑制剂的患者，同时排除非淋巴性或高流量血管病因的患者；②西罗莫司给药需考虑新生儿的发育药代动力学、肠道吸收及超治疗暴露风险——本研究中1例因长期禁食导致血药浓度升高，强调了谨慎剂量调整和治疗药物监测的重要性；③不良反应如血细胞减少、转氨酶升高、高甘油三酯血症及感染风险需密切监控，但本组存活患儿均未因毒性停药。研究同时指出，对于无法手术或局部治疗失败的患者，西罗莫司是一种有效的医疗替代方案，但不应取代局限性病变的局部治疗。基于这些发现，研究人员提出了一个概念框架用于疑似淋巴或血管畸形所致非免疫性胎儿水肿的评估与管理（图4），强调基于影像的精准疗法需要进一步前瞻性研究验证。
研究结论：本回顾性病例系列研究来自四级NICU，描述了研究人员在患有非免疫性胎儿水肿及淋巴管畸形（包括影像学确认的CCLA）的早产新生儿中使用西罗莫司的机构经验。研究结果提示，在谨慎选择的早产儿中，西罗莫司可安全使用，且可能与有意义的临床改善和生存获益相关，尤其是在手术切除或介入治疗不可行或失败的情况下。重要的是，影像不仅用于诊断，还作为治疗锚点，识别最可能从mTOR抑制中获益的婴儿，同时排除不易反应的疾病亚型。这种影像锚定方法能够客观评估治疗反应，并避免在非淋巴性或高流量血管病因的新生儿中不加区分地使用西罗莫司。
