通过开环共聚(ROCOP)法合成线性聚(1,2-甘油酯)：酰基迁移与热性能

《Macromolecules》：Access to Linear Poly(1,2-glycerol-ester)s via Ring-Opening Copolymerization: Acyl Migration and Thermal Properties

　　

聚(甘油酯)(poly(glycerol-ester))是一类侧链带羟基官能团的功能聚酯，在药物递送等领域有应用前景，但传统甘油与二酸缩聚通常得到支化结构，难以获得结构明确的线性类似物。本文报道一种通用路线：通过对保护缩水甘油醚(protected glycidol)与环状酸酐进行催化开环交替共聚(ROCOP)，再经温和酸解脱保护，得到只含线性1,2-甘油酯(1,2-glycerol-ester, 1,2L)单元的线性聚(甘油酯)，该微结构无法通过常规缩聚获得。研究人员还合成了含聚(甘油酯)嵌段的ABA三嵌段共聚酯PLA-b-聚(1,2-甘油酯-邻苯二甲酸酐(PA))-b-PLA以展示ROCOP结合脱保护策略的实用性。碱催化的1,2L向线性1,3-甘油酯(1,3-glycerol-ester, 1,3L)单元的酰基迁移符合可逆一级动力学，最高可得约71%的1,3L异构体。羟基官能化研究表明1,2L单元中的伯羟基反应活性更高。该策略可精确控制甘油基类聚酯的链架构与羟基官能度。

《Macromolecules》刊载论文解读：通过开环共聚(ROCOP)法合成线性聚(1,2-甘油酯)及其酰基迁移与热性能研究

研究背景与意义

聚(甘油酯)(poly(glycerol-ester))是一类主链含酯键、侧链带游离羟基的生物可降解功能聚酯，可通过后修饰调控性能，在药物载体及组织工程领域具潜力。传统合成方法为甘油与二酸的逐步缩聚(polycondensation)，但该法易产生三取代甘油单元(1,2,3-三酰甘油基，1,2,3D)，导致聚合物呈支化或交联架构，且缩聚难以选择性得到1,2-连接(1,2L)的线性重复单元，多得到1,3-连接(1,3L)或混合结构。酶催化缩聚虽可提高线性度但对短链二酸仍难完全避免分支，且无法专一获得1,2L单元。开环共聚(ring-opening copolymerization, ROCOP)是制备结构明确功能聚酯的有力手段，但直接引入带质子性羟基的缩水甘油(glycidol)会引发链转移。为此，研究人员采用保护-脱保护策略，选用乙氧基乙基缩水甘油醚(ethoxy ethyl glycidyl ether, EEGE)为受保护单体，与不同环状酸酐进行Cr(salen)/PPNCl催化的ROCOP，再经温和酸解脱除缩醛保护基，首次系统性制得严格线性、基本无分支(%1,2,3D ≈ 0)、富含1,2L单元的聚(甘油酯)，并探究其碱催化酰基迁移动力学、羟基反应性与热性质。

主要关键技术方法

研究人员选用EEGE为受保护环氧单体，以Cr-水杨醛亚胺配合物(Cr-salcyl)与双(三苯基膦)氯化亚铵(PPNCl)为二元催化体系，分别与邻苯二甲酸酐(phthalic anhydride, PA)、丁二酸酐(succinic anhydride, SA)、戊二酸酐(glutaric anhydride, GA)及萘二甲酸酐(naphthalic anhydride, NA)在甲苯中进行ROCOP；所得聚(EEGE-酯)经三氟乙酸(TFA)/水室温酸解脱保护得聚(1,2-甘油酯)；以Cs-新戊酸盐为一锅法三元共聚(initiator: 1,4-苯二甲醇BDM)催化剂合成了PLA-b-聚(EEGE-PA)-b-PLA再脱保护；用1H NMR、13C{1H} NMR、HSQC、COSY、GPC、IR、TGA及DSC表征微观结构与热行为；以三乙胺(Et?N)催化酰基迁移并以1H NMR追踪1,2L/1,3L比例变化进行动力学拟合；以正丁酸酐进行羟基选择性酰化比较伯/仲羟基反应活性；碱性水解评价功能化聚合物降解行为；固态加热考察非溶液态酰基迁移。

研究结果

Synthesis of Poly(1,2-glycerol-ester)s（聚(1,2-甘油酯)的合成）

研究人员以EEGE与PA按不同单体/催化剂比例于50 ℃或100 ℃进行ROCOP，转化率86–97%，得数均分子量(M_n) 4.6–13.3 kDa、分散度(?) 1.12–1.26的交替共聚物聚(EEGE-PA)；1H及13C NMR证实高度交替插入与区域选择性开环，MALDI-ToF显示Cl端与OH端双峰分布源于痕量质子杂质引发。聚(EEGE-PA)经TFA/H?O室温处理5 min定量脱除乙氧基乙基缩醛保护基，得聚(1,2-甘油-PA)；GPC示M_n因侧基质量减小而下降(如13.3→9.9 kDa)，?基本不变；延长酸处理至8 h主链未明显降解；NMR未见分支1,2,3D单元特征信号，确证为严格线性且仅含1,2L连接。

Deprotection of Poly(EEGE-PA)（聚(EEGE-PA)的脱保护）

优化脱保护条件表明TFA/H?O(v/v适量)室温短时处理即可定量脱保护；IR在~3500 cm?1出现宽—OH吸收，1H NMR中乙氧基乙基质子信号消失、出现甘油—CH(OH)—及—CH?OH质子信号且与HSQC/COSY相符，证实成功生成侧链伯羟基的1,2L重复单元；脱保护后聚合物由粘稠油状物转为脆性粉末，溶于THF、丙酮、DMSO，不溶或微溶于CH?Cl?与CHCl?。

Synthesis of ABA Triblock Copolyester（ABA三嵌段共聚酯的合成）

以BDM为双官能引发剂、Cs-新戊酸盐催化，依次加入过量EEGE、PA与丙交酯(lactide, LA)，利用ROCOP较ROP更快消耗PA实现一锅顺序聚合，得PLA-b-聚(EEGE-PA)-b-PLA；1H NMR监测显示PA先耗竭方始LA转化，具高嵌段保真度；DOSY NMR示单一扩散系数证嵌段连通性；同前脱保护得PLA-b-聚(1,2-甘油-PA)-b-PLA，M_n相应降低而?基本不变。

Acyl Migration of Glycerol-ester Units in Poly(1,2-glycerol-PA)（聚(1,2-甘油-PA)中甘油酯单元的酰基迁移）

纯1,2L聚合物在THF/Et?N、70 ℃下发生分子内可逆酰基迁移生成1,3L单元，?1H NMR追踪示30 min达1:1比例、4 h近平衡，平衡时1,3L≈70–72%(K≈2.45)；拟合一阶可逆动力学得k_f=0.0202 min?1、k_b=0.0083 min?1(1.0 eq Et?N, 70 ℃)，对碱浓度为一级依赖；升高碱强度(pK_a: 吡啶< Et?N < 二乙胺 < 四氢吡咯)或提高溶剂极性(THF < 丙酮 < 乙腈)加速迁移；无外加碱室温储存聚(1,2-甘油-GA)一个月自发部分迁移，加热加速；ABA嵌段共聚物中迁移速率与平衡位与均聚物相当且PLA嵌段不受影响；迁移过程M_n无明显变化、无分支单元出现，证为分子内重排而非酯交换或断链。

Functionalization of Primary and Secondary Hydroxyl Groups（伯羟基与仲羟基的官能化）

以正丁酸酐在吡啶中对含不同1,2L/1,3L比例的聚合物进行酰化，15 min内纯1,2L聚合物伯羟基转化率>80%，而含1,3L(仲—OH为主)样品仲羟基同期仅~37%；纯1,2L样品60 min可>90%酰化。表明1,2L单元所带伯羟基亲核酰化活性显著高于1,3L单元之仲羟基，利于后续接枝或改性。

Degradation of Functionalized Poly(glycerol-PA)s（功能化聚(甘油-PA)的降解）

将全丁酰化之P1–F(原纯1,2L)与P2–F(原混有1,3L)于THF/1 M KOH(aq)中碱性水解，初期含1,3L之P2–F降M_n更快(15 min由10.5→3.0 kDa)，P1–F较慢(10.8→5.3 kDa)，60 min趋近；1H NMR示侧链丁酸酯未先断裂，主链酯键优先水解；较长C–C间隔(1,3L骨架)略利水分子进攻，与文献相符。

Poly(1,2-glycerol-ester)s Derived from Other Cyclic Anhydrides（源自其它环状酸酐的聚(1,2-甘油酯)）

EEGE与SA、GA、NA的ROCOP均高产，脱保护后得相应聚(1,2-甘油酯)，其中PA与NA系芳香族酸酐脱保护容易且>99%保留1,2L；脂肪族SA与GA系在酸性残余下易自发部分酰基迁移，加吡啶猝灭酸并冷淬纯化可分别保留~97%与93% 1,2L；碱催化平衡时各聚合物残留1,2L比例不同(GA系最高~51%)，显示酸酐结构影响平衡位；固态加热亦可诱发非溶液态迁移，芳香族较脂肪族慢。

Thermal Properties（热性能）

TGA示所有脱保护聚合物起始分解温度T_d,onset> 200 ℃，保护型聚(EEGE-酯)常现两步失重(侧链先于主链)，脱保护后呈单步；DSC仅见玻璃化转变温度(T_g)，脱保护后T_g升高，刚性芳香酸酐(NA、PA)衍生聚合物T_g高于脂肪族(GA、SA)，线性聚(甘油-SA)之T_g(~10 ℃)显著高于文献支化同类(~?20至?14 ℃)；酰基迁移平衡使T_g略降2–6 ℃；ABA嵌段共聚物呈单一T_g，介於两嵌段间，表明相容。水接触角(WCA)示芳香族聚(甘油酯)膜疏水(θ ≈ 107–108°)，脂肪族亲水(θ ≈ 26–39°)，1,2L/1,3L比例对WCA影响不显著，脂肪族系WCA随时间略降暗示界面链重排。

总结与结论（翻译自原文Conclusion浓缩）

研究人员通过保护缩水甘油醚(EEGE)与环状酸酐之ROCOP继以温和酸解脱保护，成功制得结构明确的线性聚(甘油酯)，克服了传统甘油-二酸缩聚易支化、无法专一获得1,2L重复单元及难构筑含聚(甘油酯)嵌段共聚酯之局限。该路线可拓展至PA、SA、GA、NA等多种酸酐，所得线性聚(1,2-甘油酯)几无分支(%1,2,3D≈0)且侧链为反应活性更高的伯羟基。以>99% 1,2L之聚(甘油-PA)为模型，研究人员阐明碱催化1,2L?1,3L酰基迁移服从可逆一级动力学并可调协异构体比例。线性架构与1,2L/1,3L比对T_g影响轻微但显著区别于支化类似物；表面润湿性主要取决于酸酐之芳香/脂肪族本性。该ROCOP-保护/脱保护策略为含质子性功能基聚酯之可控合成提供了通用平台。