《Organic Letters》：Dual Co/Photoredox-Catalyzed Regio- and Stereoselective Allyl Homocoupling Providing Functionalized 1,5-Dienes
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乙烯基环状碳酸酯（Vinyl cyclic carbonates, VCCs）作为高效的烯丙基前体，在双重Co/有机光氧化还原协同催化下，可用于构建含有四级中心的功能化1,5-二烯。大位阻的N^P^N配体是实现该形式自偶联过程中独特区域和立体选择性控制的关键因
乙烯基环状碳酸酯（Vinyl cyclic carbonates, VCCs）作为高效的烯丙基前体，在双重Co/有机光氧化还原协同催化下，可用于构建含有四级中心的功能化1,5-二烯。大位阻的N^P^N配体是实现该形式自偶联过程中独特区域和立体选择性控制的关键因素。产物的多样化转化凸显了产物中不同官能团在位点选择性转化方面的应用价值。
复杂二烯骨架长期以来一直是有机化学家的研究目标。其合成价值在于烯烃基团易于模块化的修饰，从而提供大量有用的构建单元。此外，在药物化学和材料科学中，烯烃的引入可增加结构刚性和提高稳定性。从有机化学的角度看，二烯表现出与简单烯烃相似的化学反应性，易于发生复分解、双官能团化、烯丙基取代和官能团化以及自由基官能团化等反应。但其增强的π特性也使其在周环反应中具有潜在应用。具体而言，1,5-二烯可发生Cope重排、分子内Alder-烯反应和氧化环化反应。因此，获取功能化的1,5-二烯合成子具有重要且广泛的兴趣，目前这仍是一个特别的挑战。例如，羟基化二烯在工业领域作为表面活性剂或单体具有广阔的应用前景。在这方面，其最常见的制备策略涉及烯丙基-烯丙基偶联。
传统上，烯丙基自偶联反应通过亲电性烯丙基前体与亲核性底物的组合进行。该策略对于1,5-二烯的合成效果很好，但最终需要合成两种不同的活化烯丙基前体。高烯丙基偶联是一种简化的替代方法，基于单一烯丙基前体构建目标分子。然而，它也代表了严峻的合成挑战：首先，可形成三种区域异构体，即支链-支链（bb）、支链-线性（bl）和线性-线性（ll）；其次，对于每种区域异构体，可形成不同的烯烃立体异构体（Z vs E）；第三，可同时构建R-和S-构型的手性中心。因此，基于单一烯丙基前体的高烯丙偶联过程可能产生多达10种不同的异构体。
从合成应用角度考虑，bb和ll区域异构的1,5-二烯产物具有两个相同的烯烃片段，可能难以在合成后处理中进行选择性转化。第三种区域异构体（bl产物）似乎最具合成价值，因为两个烯烃具有不同的电子和空间环境，且同时存在烯丙醇和高烯丙醇结构，有利于实现位点选择性修饰。然而，bl类型区域异构体的合成仍然相当有限。已知的策略需要过渡金属催化剂（Pd、Mo、Ti或Ni）以及化学计量的还原剂（Zn、Zr、Mn、B?pin?或H?），主要生成ll类型区域异构体。迄今为止，仅报道了三个光介导的烯丙基-烯丙基偶联反应实例。2015年，Overman及其同事报道了Ru(bpy)?2?促进、Hantzsch酯（HE）介导的烯丙基自偶联反应。2021年和2024年，Yu及其同事使用铱光催化剂和钯催化，以优异的对映选择性生成了bb类型区域异构产物。
2023年，研究人员所在课题组开发了Ni催化下烯丙基-Boc衍生物的对映选择性自偶联反应，使用Zn作为化学计量还原剂，首次实现了bl类型自偶联，得到含有四级立体中心的化合物。研究人员还报道了VCCs及其类似物的双碱金属-光氧化还原介导转化。结合上述专长，研究人员在此描述了利用双重钴/光催化实现VCCs的bl区域和立体选择性烯丙基自偶联反应，以提供带有醇基官能团的功能化1,5-二烯。
研究人员以苯基取代的VCC（1a）开始研究，快速筛选出乙酸钴(II)、4CzIPN作为光催化剂、DIPEA作为添加剂、L1作为配体、乙腈作为溶剂，以确保清洁的反应谱图和较少的副产物。然而，在此条件下，区域选择性较差，倾向于生成ll-2a而非bl-2a（1.3:1）。此时，还可检测到二烯3（研究人员先前已观察到）以及已知烯丙醇4的形成。为了获得更高的区域和化学选择性，研究人员研究了配体骨架的影响。发现三联吡啶L2-L4可提供更清洁的反应谱图和更高的产物收率，并抑制3的形成，但区域选择性几乎未受影响。根据Li等人的报道，显示出N^P^N三齿配体的巨大通用性，研究人员合成并测试了这类配体。L5（R2=H）和L6（R2=OMe）的使用分别以62%和54%的收率得到目标产物bl-2a，且具有专属的区域选择性（>20:1）。非对映选择性测定为>20:1，表明仅存在Z-构型内烯烃（由2D NMR确定）。研究人员继续使用L6进行研究（因其比L5更不易氧化）。通过将反应器冷却至10°C，可进一步提高2a的收率（71%）。当放大至规模量级（0.4 mmol的1a）时，能将钴负载量降低至5 mol%，保持71%的收率和专属的区域选择性。最终溶剂筛选确认MeCN确实是最优选择，虽然使用DMA也证明是有效的（65%收率）。为确认L6确实是优化配体，研究人员在优化条件下（10°C，MeCN）用新鲜制备的L5进行了最终测试，得到2a的收率略低（65%）。
在优化条件确定后，研究人员考察了反应的适用范围，并很高兴地获得所有产物均为单一区域异构体和Z-非对映异构体（rr和dr值均>20:1）。模型底物以71%收率转化为1,5-二烯产物2a；VCC芳基上的p-甲基和p-tBu取代分别以70%和76%收率得到相应的1,5-二烯。VCC底物上的卤素取代基均可耐受，p-氟衍生物2d以73%收率获得，2e和2f分别以59%和50%收率获得。具有强给电子基团的底物表现较差，p-OMe的2g仅获得22%收率，p-OBn衍生物2h获得40%收率。使用L5时，2g以31%收率获得。VCC上存在缺电子芳基（如p-CF?）时，产物2i仅以21%收率获得。最后，研究人员获得了p-Ph取代的2j，尽管其较差的溶解度导致平均30%收率。产物2j通过X射线衍射分析，进一步证实了三取代烯烃基团提出的Z构型。间位取代对于中等吸电子或给电子基团均有良好耐受性：m-Me（2k，67%收率）、m-OMe（2l，73%收率）、m-OBn（2m，51%收率）。m-CF?取代效果较差，产物收率为26%。
含有杂环取代基的VCC转化也是可行的：2o以44%收率（70%，brsm）获得，2p以38%收率获得（呋喃-2-基，形式上是E异构体）。此外，研究人员进一步变化VCC的芳基取代基，从而获得了萘基衍生物2q（67%收率）以及3,5-二取代产物（2r，二甲基；2s，二甲氧基），其分离收率分别为69%和64%。最后，儿茶酚衍生物2t以28%收率获得。尽管该反应对于邻位取代基和游离醇存在一些限制，总体而言，该过程可耐受VCC中温和极化及多种取代模式。研究人员推测，强极化底物观察到的较低收率源于分解。
在探索了反应适用范围后，研究人员转向考察功能化1,5-二烯的价值。首先，研究人员的方法可成功放大至1.0 mmol规模，得到0.171 g的2a（58%分离收率，85%转化率；即68% brsm）。较低的转化率可能是由于实验装置从底部照射，导致光穿透效率较低。随后，研究人员制备了双乙酰化产物5（98%收率），并可使用m-CPBA选择性转化为环氧衍生物6（37%）。较低收率是由于6对纯化过程的敏感性。二乙酰化化合物5还可作为烯丙基前体，在钯催化的形式烯丙基胺化反应中使用邻苯二甲酰亚胺钾。目标胺化产物7以63%收率获得，为1.6:1的E和Z非对映异构体混合物。二醇2a还可通过DMP成功转化为二醛Z-8（96%收率）。最后，研究人员观察到在Corey-Chaykovsky环丙化条件下，Z-8快速异构化为E-8（59%收率），该异构化也可通过将初始产物纯品在冰箱中储存2周发生。
为探究反应机理，研究人员进行了标准控制反应。在无光、无钴或无配体条件下，未检测到底物转化。在无光催化剂时，观察到1a有15%转化；但未检测到2a、3、4或其他产物。研究人员注意到，在标准条件下无配体时，30%的VCC转化为烯丙醇4（28%收率）。这表明配体的存在是防止底物寄生消耗的关键。研究人员随后研究了DIPEA的用量，发现亚化学计量和超化学计量的用量均导致较低产物收率和化学选择性。无DIPEA时，尽管观察到20%转化，但未检测到2a，证实DIPEA对于有效催化至关重要。此外，Et?N与优化过程不兼容，表明DIPEA的结构可能在机理中起重要作用，进一步说明该转化所需的还原性条件的精细平衡。
接下来，研究人员推测VCC可能在双重催化条件下作为烯丙基自由基的来源。TEMPO的存在导致含有残余VCC 1a的复杂混合物。BHT和DPE（作为添加剂）不影响底物转化，但在后两种情况下，观察到更多副产物生成和较低的2a收率。在所有情况下，研究人员均未能检测到烯丙基化加合物，因此未发现烯丙基自由基物种存在或形成的证据。最后，当将VCC的环尺寸从五元环增至六元环时（9a），观察到过程区域选择性显著降低（1.4:1 bl:ll，产物10）。这可解释为对单一钴(II)烯丙基物种的偏好减弱。因此，钴环的大小可能是控制区域选择性的关键。
基于实验数据和文献先例，研究人员提出以下催化途径。从A开始，VCC 1发生氧化加成，生成Co(III)-π-烯丙基中间体B。研究人员推测该中间体随后被还原为Co(II)烯丙基，即η3-C或η1-C形式。根据观察到的区域选择性，研究人员设想了1,2-迁移插入类型的过程，将C与第二分子VCC结合，允许形成含有四级立体中心的D。β-氧消除随后专一地提供Z-构型烯烃，随后脱羧得到Co(II)物种E。质子性去金属化最终提供目标产物2和Co(II)中间体。后者通过单电子转移（SET）还原，再生初始Co(I)配合物以进行进一步转化。
本研究致力于开发一种高效合成功能化1,5-二烯的新方法，该类化合物在有机合成、药物化学及材料科学领域具有重要应用价值。1,5-二烯作为关键结构单元，可参与Cope重排、分子内Alder-烯反应及氧化环化等多种周环反应，同时为后续修饰提供多个反应位点。然而，传统烯丙基-烯丙基偶联策略需预先制备两种不同的活化烯丙基前体，步骤繁琐；而高烯丙基偶联虽可简化合成路线，却面临区域选择性和立体选择性难以控制的挑战——理论上可产生多达10种异构体，其中具有合成价值的支链-线性（bl）区域异构体因两个烯烃电子和空间环境不同，最有利位点选择性转化，但已有报道主要集中于线性-线性（ll）型产物。现有光介导策略亦仅实现支链-支链（bb）型产物。因此，发展高效、高选择性地构建bl-1,5-二烯的新方法具有重要科学意义。
研究人员开展了双重钴/光氧化还原催化下乙烯基环状碳酸酯（VCCs）的区域和立体选择性烯丙基自偶联研究。通过系统筛选，确定了以4CzIPN为光催化剂、乙酸钴(II)为金属催化剂、N^P^N型配体L6为关键配体、DIPEA为添加剂、乙腈为溶剂、451 nm蓝光LED照射、10°C反应的最优条件。该体系以专一的区域选择性（bl:ll > 20:1）和非对映选择性（dr > 20:1，仅Z-烯烃）实现VCCs的高效转化，首次在bl型自偶联产物中构建含四级立体中心的功能化1,5-二烯。
在技术方法层面，研究人员主要运用了以下关键技术：基于可见光光氧化还原催化的单电子转移过程，结合钴催化循环的协同催化策略；通过设计合成的大位阻N^P^N三齿配体（L5/L6）调控钴中间体的空间构型和反应路径；采用核磁共振波谱（包括二维NMR）进行产物结构表征和立体化学确定；利用X射线单晶衍射确证产物绝对构型；以及通过控制实验和自由基捕获实验进行机理探究。
研究结果部分，反应条件优化研究表明，配体结构对区域选择性具有决定性影响。传统联吡啶配体（L1）仅获得1.3:1的bl:ll比例，而三联吡啶配体（L2-L4）虽提高收率却未改善选择性；切换至N^P^N型配体L5和L6后，实现专属的区域选择性控制，其中L6因抗氧化性更优被选为最终配体。温度降至10°C可提高收率至71%，规模放大时钴负载量可降至5 mol%而不影响选择性。
底物适用范围研究表明，该催化体系具有较广的底物普适性。芳基取代VCC中，供电子基团（p-Me、p-tBu）和卤素（F、Cl、Br）取代底物以良好至中等收率（50-76%）转化为目标产物；强给电子基团（p-OMe、p-OBn）和强吸电子基团（p-CF?）则导致收率下降，推测源于底物分解或电子效应失衡。间位取代底物（m-Me、m-OMe、m-OBn）表现良好，而邻位取代和游离醇基团受限。杂芳基取代底物（噻吩基、呋喃基）及多取代芳基（3,5-二甲基、3,5-二甲氧基、萘基）均可顺利转化，儿茶酚衍生物亦可获得。所有产物均保持单一区域异构体和Z-非对映异构体。
产物衍生化研究表明所获1,5-二烯具有丰富的后续转化潜力。1.0 mmol规模放大实验获得58%分离收率（85%转化率）。双乙酰化产物5可经m-CPBA选择性环氧化得环氧6，或在钯催化下与邻苯二甲酰亚胺钾发生烯丙基胺化得7（E/Z = 1.6:1）。二醇2a经DMP氧化定量转化为二醛Z-8，后者在Corey-Chaykovsky条件下可异构化为环丙烷衍生物。这些转化凸显了产物中不同烯丙醇和高烯丙醇官能团的位点选择性反应能力。
机理研究部分，控制实验确立了各组分的必要性：无光、无钴或无配体均无转化；无配体时主要生成烯丙醇副产物4，证实配体对抑制副反应的关键作用；DIPEA为必需添加剂，三乙胺不可替代，暗示其特殊结构在还原条件下的独特作用。自由基捕获实验未检测到烯丙基自由基加合物，不支持游离自由基机理。环尺寸效应实验表明六元环碳酸酯（9a）选择性显著降低，支持钴环大小控制区域选择性的假说。
基于上述证据，研究人员提出催化循环机制：Co(I)物种对VCC发生氧化加成生成Co(III)-π-烯丙基中间体B，经还原生成Co(II)-烯丙基物种C（η3或η1配位）；随后对第二分子VCC发生1,2-迁移插入形成含四级中心的钴中间体D；β-氧消除立体专一性地生成Z-构型烯烃，经脱羧得Co(II)物种E；最终质子性去金属化释放产物并再生Co(I)活性物种，光氧化还原循环通过单电子转移维持钴的价态周转。
研究讨论与结论部分，该项研究成功实现了双重Co/光氧化还原催化的烯丙基自偶联反应，以乙烯基环状碳酸酯为底物，通过大位阻N^P^N配体的精准调控，首次获得具有bl区域选择性和Z-立体选择性的功能化1,5-二烯产物，并首次在此类自偶联骨架中引入四级立体中心。该方法条件温和、操作简便，适用于多种芳基和杂芳基取代底物，产物经多样化转化展示了良好的合成应用价值。简短的机理研究确认了反应的双重催化本质及各组分的必要性。该方法为复杂二烯-二醇结构的构建提供了简洁高效的途径。
