甲硫异丁酸能通过脂肪肝在斑马鱼幼体中引发氧化应激和内质网应激

《Molecular & Cellular Toxicology》：Metyrapone induces oxidative and ER stresses via fatty liver in zebrafish larvae

　　

摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种全球性的健康问题，其特征为肝脏脂肪沉积和代谢紊乱。11β-羟化酶抑制剂甲吡酮在临床中被广泛用于调节皮质醇水平；然而，其在斑马鱼早期发育过程中的潜在肝毒性仍不甚明了。

研究目的

本研究旨在探讨斑马鱼早期发育阶段接触甲吡酮的肝毒性及其作用机制。

研究结果

在所检测的浓度下，斑马鱼的存活率及体型（包括体长）基本未受影响。然而，甲吡酮处理会导致脂肪肝，这一现象可通过油红O染色以及总甘油三酯和胆固醇水平呈剂量依赖性上升得到证实。这种脂质积累伴随着与脂质代谢相关的关键基因表达上调，包括pparγ、acsl1b、srebp1和fasn。尽管观察到了生化变化，但在Tg[fabp10a:DsRed]转基因斑马鱼幼体中并未发现肝脏面积有显著变化。甲吡酮处理还会引发氧化应激，表现为活性氧生成增加、gpx1a基因表达上调以及cat基因表达下调。此外，甲吡酮处理还会提高内质网应激标志物（ern1、atf4、atf6和ddit3）的表达水平。

结论

甲吡酮会在斑马鱼幼体中引发肝脏脂肪沉积和细胞应激，这些表现反映了与MASLD相关的早期肝脏脂质代谢紊乱、氧化应激及内质网应激等关键特征。