一种存在性别差异的与免疫相关的线粒体DNA变异体，揭示了一种名为MASL的新微蛋白

《Immunity & Ageing》：An immune-associated mitochondrial DNA variant with sex differences reveals a putative novel microprotein called MASL

　　

摘要

通过线粒体广范围关联研究（MiWAS）将线粒体DNA变异体（mtSNPs）与特定表型联系起来，有助于揭示线粒体基因与人类健康之间的重要关系。近期，经过重新注释的线粒体基因组纳入了具有蛋白质编码潜力的小开放阅读框（sORFs），这一进展表明存在由线粒体产生的微蛋白，而其中许多仍未被研究。因此，在进行如MiWAS这样的基因组分析时，若考虑经过重新注释的线粒体基因组，就能更准确地将mtSNPs与编码微蛋白的sORFs对应起来，进而发现线粒体微蛋白与生物系统之间的相互作用。在本研究中，我们利用健康与退休研究（HRS）中的静脉血样进行MiWAS分析，发现了一个与免疫成分的性别特异性变化相关的mtSNP。在考虑了基因组的重新注释后，我们将该mtSNP对应到了一个编码新型微蛋白的sORF上，该微蛋白被命名为MASL（线粒体相关小d环肽）。在HRS和英国生物银行中进行的表型广范围关联研究（PheWAS）进一步证实了该mtSNP与目标免疫表型之间存在关联，而我们开发的靶向RNA-Seq方法（mitoSNP-seq）则揭示了该mtSNP可能影响的基因表达和功能通路方面的性别差异，这些差异可能与所涉及的微蛋白有关。对MASL微蛋白的初步研究显示，人体血浆中的MASL水平存在性别差异，而且在用合成MASL处理雄性和雌性小鼠时，也观察到了性别特异性的相互作用。总体而言，这项研究不仅有助于我们理解免疫过程中的线粒体动态，还为这种具有性别特异性调控作用的新型线粒体衍生微蛋白提供了初步的生物学特征描述。